[發明專利]治療糖尿病的組合物和方法

無效

• 申請號: 201080053032.8
• 申請日: 2010-09-22
• 公開（公告）號: CN102711800A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: J.R.塞夫茨克
• 申請（專利權）人: 拜奧基爾公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K31/537;A61K31/185;A61K9/22;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;李炳愛

本申請要求2009年9月23日提交的美國臨時申請61/245,036的優先權，并通過全文引用結合于本文中。

版權申請

本專利的一部分公開含有受到版權保護的素材。版權擁有者并不反對具有專利文獻或專利公開的任何人復制，如其在專利和商標事務所的專利檔案或紀錄中呈現的那樣，但在另一方面保留所有版權。

發明背景。

發明領域

本發明涉及治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三脂血癥和肥胖癥的新方法和組合方法。具體說來，本發明涉及通過將與單胺再攝取抑制劑聯合的特定的天然生成的化合物傳遞至下消化道，以預防治療期間增加的成癮行為的方式治療糖尿病、代謝綜合征、高甘油三脂血癥和肥胖癥。

相關領域的描述

減肥手術(bariatric?surgery)的應用是受歡迎的并是治療肥胖癥非常有效的方法。然而，已經報道這類手術后體重減輕的那些人常常表現出其它成癮類型行為以替代飲食成癮循環。成癮行為諸如酒精成癮、藥物成癮、賭博癮、性癮等被報道。此外，還報道某些人增加的饑餓渴望。已經建立了這樣的理論：雖然克服食物攝取的生理學難題，但減肥手術并未能處理肥胖癥中觀察到的促成飲食增加的享樂獎勵系統(hedonic?reward?system)。因此，盡管手術克服非本質難題(peripheral?problems)，但其造成消耗食物量和在生理學獎勵刺激系統中要予以補償的需要之間的差異。

糖尿病是越來越嚴重的世界性健康威脅，并被認為是發達國家和發展中國家的主要健康風險。II型糖尿病占絕大部分涉及糖尿病的病例，并被視作美國的第七大主要死因。看來，II型糖尿病發病的主要促成因素是超重。僅在美國，就估計超過1760萬人患有糖尿病，估計另外570萬人不知道他們患有糖尿病。此外，有約5700萬美國人被認為處于糖尿病前期。

也把II型糖尿病稱為非胰島素依賴的糖尿病。其通常表現為其本身不能適當地調節血糖水平。這與特征在于在胰腺生成胰島素方面有缺陷的I型糖尿病相反。換句話說，II型糖尿病個體似乎患有胰島素抵抗。已經證實促進II型糖尿病發展的因素包括肥胖癥、遺傳背景、年齡、膳食和缺乏運動中的一種或多種。II型通常稱為“成年發病型”，不過由于膳食是可能在幾乎任何年齡發生的因素。

II型糖尿病可引起血和尿中的葡萄糖水平升高，這依次可引起饑餓、排尿、干渴和代謝問題。如果該疾病不治療，最常見的嚴重結果包括心臟病、腎病和失明。目前采用幾種治療。因為肥胖癥往往是糖尿病的致病因子，食物和運動通常是前線防御。治療劑也用作第二道防御線，包括采用降低葡萄糖的血和尿水平的胰島素或藥物。

目前用于II型糖尿病的幾種藥物包括胰島素促分泌劑、葡萄糖降低效應物(effectors)、GLP-1類似物、DPPIV抑制劑、過氧化物酶體增殖物(proliferator)激活劑活化的受體-γ的激活劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑。由于目前這些治療具有與它們相關的幾個問題，仍需要供選擇的治療方法以治療II型糖尿病。

胃腸激素是一種類型的胃腸激素，其中，它在飲食后，甚至在血糖水平升高前，使自胰島(islets?of?Langerhans)的β細胞釋放的胰島素的量增加。它們以其最高水平自結腸中的L-細胞分泌。它們還通過減輕胃排空減緩進入血流中的營養素的吸收速度，并可直接減少食物攝取。它們還抑制胰高血糖素自胰島的α細胞釋放。胰高血糖素如肽-1?(GLP-1)，其常常被稱為腸降血糖素，是經L細胞分泌的胃腸激素。胰高血糖素樣肽-1?(GLP-1)?(腸降血糖素)已經被確認為如果刺激其分泌可能用來治療糖尿病的一種組合物。

GLP-1是自腸內分泌L細胞分泌的肽并具有在過去二十年間在許多出版物中已經描述過的多種生理學作用。最近，大量研究已經集中于GLP-1在治療疾病和障礙諸如糖尿病、緊張狀態、肥胖癥、食欲控制和飽滿感、阿爾茨海默病、炎癥和中樞神經系統疾病方面的用途。然而，由于難以給藥和缺乏充分的體內穩定性，肽在臨床治療中的用途嚴重受限。因此，已經認為能直接模擬GLP-?1的效用或能增加GLP-1分泌的小分子是在治療上述各種疾病或障礙，即糖尿病和肥胖癥中增加腸降血糖素生成的治療選擇。

PYY是胃腸激素(肽YY)，它是經回腸和結腸中的細胞響應食物攝取而釋放出的短(36個氨基酸)蛋白。它降低人的食欲。PYY發現于胃腸道尤其是回腸和結腸的粘膜中的L-細胞。在食道、胃、十二指腸和空腸中也有少量(約1-10%)的PYY。PYY在血液循環中的濃度餐后(食物攝取后)增加并因禁食而下降。