[發(fā)明專利]用于制備他噴他多及其中間體的新方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080052937.3
• 申請(qǐng)日: 2010-11-30
• 公開（公告）號(hào): CN102869644A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·莫塔;D·韋爾加尼;G·貝爾托利尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 意優(yōu)特克股份公司
• 主分類號(hào): C07C215/46
• 分類號(hào): C07C215/46;C07C215/54;C07C213/00;C07C211/44;C07C209/36
• 代理公司: 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;李媛

1.用于合成他噴他多的方法，其包含下列步驟：

a)所述化合物(V)的外消旋混合物

與手性酸在極性溶劑或極性溶劑混合物中反應(yīng)以及隨后的所述手性鹽(VI)的沉淀

b)采用堿性水溶液處理所述手性鹽(VI)以獲得所述化合物(VII)

c)采用有機(jī)溶劑萃取所述化合物(VII)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述手性酸選自(D)(-)扁桃酸、(D)(-)2-氯扁桃酸、(D)(-)酒石酸、(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸，優(yōu)選(2R,3R)-O,O’-二苯甲酰基酒石酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述根據(jù)步驟a)的極性溶劑選自水、脂肪酮、脂肪醇或其混合物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述脂肪酮是丙酮并且所述脂肪醇是甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述混合物是甲醇和丙酮的混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述根據(jù)步驟b)的堿性水溶液是堿金屬或堿土金屬氫氧化物，優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述根據(jù)步驟c)的有機(jī)溶劑是甲苯、叔丁基甲基醚或甲基異丁酮，優(yōu)選叔丁基甲基醚。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包含還原步驟d)，其特征在于所述式(VII)的化合物的硝基基團(tuán)被還原為氨基基團(tuán)，以獲得所述式(XII)的化合物：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于使用錫和鹽酸，優(yōu)選在脂肪醇中，甚至更優(yōu)選在乙醇中進(jìn)行所述還原。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于使用氫和催化劑，優(yōu)選在四氫呋喃、甲基四氫呋喃和/或甲苯中進(jìn)行所述還原。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于在介于-10和100℃之間的溫度，優(yōu)選介于0和15℃之間進(jìn)行所述還原。

12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其進(jìn)一步包含所述步驟e)，其中通過與有機(jī)金屬試劑的反應(yīng)，將所述式(XII)的化合物轉(zhuǎn)化為所述式(XIV)的化合物

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于所述有機(jī)金屬試劑由乙基鹵代物，優(yōu)選溴代物，和金屬，優(yōu)選鋅或鎂獲得和/或其使用所述有機(jī)金屬試劑在介于10和30℃之間的溫度進(jìn)行和/或以相當(dāng)于化合物(XII)1至5當(dāng)量的量使用所述有機(jī)金屬試劑。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其進(jìn)一步包含所述步驟f)，其中所述化合物(XIV)與有機(jī)酸的酸酐或鹵代物反應(yīng)并且氫化，在水解之后，以獲得所述式(X)的化合物

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所述有機(jī)酸的酸酐或鹵代物優(yōu)選為取代的或未取代的脂肪族或芳香族的有機(jī)酸的酸酐或鹵代物，所述有機(jī)酸優(yōu)選C₁-C₅烷基酸，任選地由1-3個(gè)鹵素原子取代；苯甲酸，或苯乙酸，任選地由1-3個(gè)鹵素原子、烷基和/或羧基基團(tuán)取代；C₁-C₆二羧酸及其C₁-C₄脂肪酯。

16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于所述有機(jī)酸的酸酐或鹵代物優(yōu)選為乙酸、苯乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、氯苯甲酸、鄰苯二甲酸、琥珀酸、草酸或草酸的C₁-C₄單酯的酸酐或鹵代物或者與甲酸的混合酸酐，甚至更優(yōu)選三氟乙酸的酸酐或鹵代物。

17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于以相當(dāng)于化合物(XIV)1至5當(dāng)量的量使用所述有機(jī)酸的酸酐。

18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于在鈀碳存在的條件下，優(yōu)選在介于1和100巴之間的壓力和/或介于0和100℃之間的溫度進(jìn)行氫化。