[發(fā)明專利]IAP抑制劑化合物的生物標(biāo)志物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080051979.5
• 申請日: 2010-09-17
• 公開（公告）號: CN102612651A
• 公開（公告）日: 2012-07-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: B·G·費爾斯通;K·萊文;D·A·波特;J·沙利文;L·扎維
• 申請（專利權(quán)）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: G01N33/50
• 分類號: G01N33/50
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 柴云峰;黃革生

技術(shù)領(lǐng)域

本公開內(nèi)容涉及預(yù)測將應(yīng)答IAP抑制化合物的患者的方法。此類方法包括對患者施用IAP抑制劑化合物，和測量IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα和/或TRAIL的水平。

發(fā)明背景

IAP抑制劑化合物對已知具有細(xì)胞因子TNF的升高的基礎(chǔ)表達(dá)水平的腫瘤細(xì)胞系亞類展現(xiàn)出單一的劑活性。此活性的分子基礎(chǔ)在于IAP抑制劑化合物誘導(dǎo)CIAP1蛋白快速降解的能力。CIAP1通常在TNF信號級聯(lián)中發(fā)揮轉(zhuǎn)泛素化RIPK的功能，其對于NFKB信號傳遞是必要的修飾。在沒有CIAP1時，RIPK喪失了這些修飾并且TNF成為強(qiáng)力促凋亡的。也報道TRAIL配體是IAP抑制劑化合物的強(qiáng)力協(xié)同組合配偶體。除TNF和TRAIL以外，尚未明確與IAP抑制劑化合物在殺傷腫瘤細(xì)胞中協(xié)同作用的其他細(xì)胞因子。

公開內(nèi)容的概述

本公開內(nèi)容評估了整個TNF超家族以及其他的細(xì)胞因子強(qiáng)化IAP抑制劑化合物介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的能力。如下文所述，通過提供確定患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信號傳遞的疾病的個體將應(yīng)答IAP抑制劑化合物治療的方法，本公開內(nèi)容克服了IAP抑制劑化合物的用途中的缺陷。

在另一個實施方案中，本公開內(nèi)容涉及抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物（“IAP抑制劑”）的用于治療特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信號傳遞的疾病的用途，還涉及用于生產(chǎn)治療特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信號傳遞的疾病的藥物的方法，，還涉及用于治療溫血動物，包括人的方法，其中對患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信號傳遞的疾病，尤其是受細(xì)胞因子生產(chǎn)的影響的增殖性疾病（例如癌癥、關(guān)節(jié)炎、膿毒病、癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)、克羅恩病（Crohn’s?disease）和其他炎性病癥）的溫血動物施用IAP抑制劑。

在一個實施方案中，IAP抑制劑是(S)-N-((S)-1-環(huán)己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺，在本申請中也稱為化合物A。

附圖描述

圖1圖解了在存在和沒有化合物A時，用LTa治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖2圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用TWEAK治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖3圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用LIGHT治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖4圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用Fas治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖5圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用IL-1B治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖6圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用TRAIL治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖7圖解了在存在和沒有IAP抑制劑化合物A時，用TNFα治療A2058黑色素瘤細(xì)胞對細(xì)胞增殖的影響。

圖8圖解了化合物A在敏感性而不是非敏感性癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)TNF-α。

圖9圖解了化合物A誘導(dǎo)的TNF-α需要RelA而不需要RelB。

圖10圖解了在乳腺癌腫瘤細(xì)胞系異種移植物中化合物A治療誘導(dǎo)的TNFα。

圖11圖解了原發(fā)性人乳腺和肺腫瘤異種移植物中TNFα表達(dá)與對化合物A的應(yīng)答相關(guān)。

公開內(nèi)容的詳述

本公開內(nèi)容的一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預(yù)測哪些患者將應(yīng)答IAP抑制劑化合物的方法，包括：

a）對患者施用IAP抑制劑化合物，和

b）測量所述患者中的IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα和/或TRAIL的水平。

如果患者中的水平在施用IAP抑制劑化合物后增加，這表明化合物發(fā)揮作用。

本公開內(nèi)容的另一個實施方案提供了在患有特征是IL1B、淋巴毒素α（LTa）、TWEAK、LIGHT、Fas、TNFα或TRAIL信號傳遞的疾病的患者中，預(yù)測哪些患者將應(yīng)答IAP抑制劑化合物的方法，包括：