[發明專利]用于誘導特異性免疫耐受的組合物

有效

• 申請號: 201080048552.X
• 申請日: 2010-10-27
• 公開（公告）號: CN102596208B
• 公開（公告）日: 2017-06-20
• 發明（設計）人: 揚·戈德弗蘭;愛麗絲·班斯
• 申請（專利權）人: 愛瑞泰克藥物公司
• 主分類號: A61K38/43
• 分類號: A61K38/43;A61K35/18;A61P3/00
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 顧晉偉,盧蓓

本發明涉及在宿主中誘導針對肽或蛋白質活性物質(active principle)的免疫耐受的組合物，特別地針對治療性肽、多肽或蛋白質，肽或蛋白質自身抗原，誘導過敏反應的肽、多肽或蛋白質，或者肽或蛋白質移植抗原。本發明還涉及治療哺乳動物(包括人)的方法。

已知肝臟有助于誘導免疫耐受。這一點可以通過肝臟中食物抗原的耐受以及對肝臟異體移植的接受來舉例證明。對某些遞送到肝臟的外源性抗原的抗原特異性耐受也可以證明。E.Breous等的文章Hepatology，August 2009，612至621頁報道了肝臟調節T細胞和枯否氏細胞是對靶向鼠肝臟之抗原的全身性T細胞耐受性的重要中介物。他們報道了在肝靶向基因轉移模型中細胞毒T淋巴細胞對非自身抗原的應答受到肝臟調節T細胞的控制，肝臟調節T細胞應答于所述抗原而分泌免疫抑制性細胞因子白介素IL-10。此外，在此背景下，使得枯否氏細胞(Kupffer cell)致耐受而不是產生免疫應答。

枯否氏細胞的致耐受作用也由C.Ju等報道，Chem.Res.Toxicol.2003，16：1514～1519。另外參見A.H.Lau等Gut 2003，52：1075～1078。

本發明的目的是提供可用于誘導針對多種肽或蛋白質活性物質的免疫耐受的組合物。特別地，其目的是提供針對一種或多種肽或蛋白質活性物質的特異性免疫耐受。

因此，本發明的一個目的是在宿主中誘導針對肽或蛋白質活性物質的免疫耐受的組合物，所述組合物包含含有所述活性物質的紅細胞。此活性物質可以是治療性肽、多肽或蛋白質，肽或蛋白質自身抗原，誘導過敏反應的肽、多肽或蛋白質，肽或蛋白質移植抗原，以及其混合物。

所述活性物質可以是天然的、合成的或重組來源的?！昂小狈肿又荚诤w含有目的肽、多肽或蛋白質以及另一部分的分子，所述另一部分可以是任何來源并且對于所述肽、多肽或蛋白質的作用無害。例如，這些部分包括半抗原。

不受理論的約束，認為本發明的組合物誘導抗原特異性調節T細胞(Treg)并且產生免疫抑制細胞因子或白細胞介素，特別是IL-10。

生物的和/或來源于生物技術的肽、多肽或蛋白質越來越多被用作治療劑。然而，公認這些物質可誘導體液和/或細胞免疫應答。針對這些治療劑的免疫反應的后果多種多樣：從沒有任何臨床意義的抗體短暫出現到嚴重威脅生命的狀況。潛在的臨床后果是嚴重的過敏性反應、療效降低和誘導自身免疫(包括針對所述肽、多肽或蛋白質之內源形式的抗體)。(European Medicines Agency，Committee for Medicinal products for human use(CHMP)，Guidelines on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins，Draft，London，24 January 2007)。

治療性肽、多肽或蛋白質定義為有效治療疾病的肽、多肽或蛋白質，或者是含有有效治療疾病之分子的肽、多肽或蛋白質，所述疾病尤其是通過施以該分子可得到糾正的缺陷所引起的疾病。

在一個實施方案中，所述治療性肽、多肽或蛋白質為抗體。涵蓋其任何片段。

在另一個實施方案中，所述治療性肽、多肽或蛋白質為凝血因子。涵蓋其任何片段。

在另一個實施方案中，所述治療性肽、多肽或蛋白質為酶。涵蓋其任何片段。

在另一個實施方案中，所述治療性肽、多肽或蛋白質為生長因子。涵蓋其任何片段。

術語片段用于涵蓋已知代替整個分子來有效治療相關疾病的肽、多肽或蛋白質的任何片段。

這些定義也涵蓋糖基化形式。

在一個實施方案中，所述活性物質為溶酶體酶。所述溶酶體酶可以是用于通過酶替代療法(enzyme replacement therapy，ERT)治療或糾正溶酶體儲積癥的酶，所述溶酶體儲積癥包括龐貝氏癥(pompe disease)(糖原貯積病II型(Glycogen storage disease type II))、法布瑞氏癥(Fabry disease)和粘多糖儲積癥(Mucopolysaccharidose)MPS I。例如：

-α葡萄糖苷酶(alphaglucosidase)，如治療龐貝氏癥的Myozyme^@；

-拉羅尼酶(laronidase)，如治療MPS I的Aldurazymen^@；