[發明專利]四取代的雜芳基化合物和它們作為MDM2和/或MDM4調節劑的用途

無效

• 申請號: 201080048250.2
• 申請日: 2010-08-24
• 公開（公告）號: CN102574785A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: G·博爾德;P·菲雷;F·熱西耶;J·卡倫;J·赫爾戈維奇李斯特萬;K·馬蘇亞;A·沃佩爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D207/34
• 分類號: C07D207/34;C07D231/14;C07D233/64;C07D233/84;C07D233/88;C07D233/90;A61K31/402;A61K31/415;A61K31/4164;A61K31/4178;C07D401/04;C07D401/12;C
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 陳潤杰;黃革生

1.式(I)的化合物、或其互變異構體和/或N-氧化物和/或藥學上可接受的鹽，

其中，

X¹、X³和X⁴獨立地為C或N，

Y是C-H、N-H或N，

其中，X¹、X³、X⁴和Y所表示的氮原子的總數為1或2；

環A和B獨立地選自苯基或吡啶，其中氯取代基獨立地位于3位或4位；

R¹選自：

氰基-

氰基-甲基-

羧基-C₁-C₂-烷基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N-羥基-氨基-羰基-

N-羥基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷氧基-氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷氧基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-C₁-C₂-烷基-

雜環基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

羥基-C₁-C₂-烷基-

雜環基-羰基-

S-C₁-C₇-烷基-亞胺磺酰基-

S-C₁-C₇-烷基-N-C₁-C₇-烷基-亞胺磺酰基-

S-C₁-C₇-烷基-N-C₁-C₇-烷基-亞胺磺酰基-

C₁-C₇-烷基-磺酰基-

氨基-

S-C₁-C₇-烷基-亞砜亞胺基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷氧基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

氨基-磺酰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-磺酰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-磺酰基-

肼基羰基-

N-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-N’-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-肼基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-N-C₁-C₇-烷基-N’-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-膦酰基-

C₁-C₇-烷基-膦酰基-

二-C₁-C₇-烷基-膦酰基-，

其中C₁-C₇-烷基或C₁-C₇-烷氧基基團未經取代或經1-4個選自以下的取代基取代：

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-芳基-氨基-

N-芳基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

雜環基-

雜環基-羰基-

C₃-C₁₀-環烷基-

羥基-

氰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

氨基-羰基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-氨基-

氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

芳基-，

且其中作為這些取代基的一部分的C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基可以進一步如上文對于C₁-C₇-烷基和C₁-C₇烷氧基所述被取代；

且其中雜環基團未經取代或經1-4個選自以下的取代基取代：

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

雜環基-

C₃-C₁₀-環烷基-

氰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基-

經保護的羥基-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基-氨基-

芳基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷基-

氧代(O＝)

硫羰(S＝)，

其中作為這些取代基的一部分的C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基可以進一步如上文對于C₁-C₇-烷基和C₁-C₇烷氧基所述被取代，

R⁴選自下述基團：

經取代的C₁-烷基-

C₂-C₇-烷基-

芳基-

雜芳基-

雜環基-

C₃-C₁₀-環烷基-

芳基-C₁-C₇-烷基-

雜芳基-C₁-C₇-烷基-

雜環基-C₁-C₇-烷基-

C₃-C₁₀-環烷基-C₁-C₇-烷基-；

其中取代基R⁴未經取代或經1-3個選自以下的取代基取代：

羥基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

硝基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

C₁-C₇-烷基-

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-N’-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-N-C₁-C₇-烷基-N’-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-氨基-

肼基羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-N’-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基-N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-N-C₁-C₇-烷基-N’-C₁-C₇-烷基-肼基-羰基-C₁-C₇-烷基

--N-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

叔丁基-二苯基-硅氧基-

雜環基-

經保護的羥基-；

其中作為上文定義的R⁴的取代基的一部分的C₁-C₇-烷基或C₁-C₇-烷氧基基團未經取代或經1-4個獨立地選自以下的基團取代：

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-芳基-氨基-

N-芳基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

雜環基-

雜環基-羰基-

C₃-C₁₀-環烷基-

羥基-

氰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

氨基-羰基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-氨基-

氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

芳基-，

且其中作為這些取代基的一部分的C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基基團可以如上文對于C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基所述進一步被取代；

且其中作為上文定義的R⁴的取代基的一部分的雜環基未經取代或經1-4個獨立地選自以下的基團取代：

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

雜環基-

C₃-C₁₀-環烷基-

氰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基-

經保護的羥基-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基-氨基-

芳基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷基-

氧代(O＝)

硫羰(S＝)，

且其中作為這些取代基的一部分的C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基基團可以如上文對于C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基所述進一步被取代；

R’和R”獨立地選自：

羥基-

C₁-C₇-烷氧基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

氰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

C₁-C₇-烷基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

雜環基-

N-(羥基-C₁-C₇-烷基)-氨基-羰基-C₁-C₇-烷基-

N-(C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基)-氨基-羰基-C₁-C₇-烷基-

N-(羥基-C₁-C₇-烷基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-C₁-C₇-烷基-

N-(C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

羧基-；

且其中A和B、或A或B是吡啶基，R’和R”也可以獨立地選自＝O以形成如下基團，

該基團可以進一步被如上所述的R’和R”取代，

其中作為如上定義的R’或R”上的取代基的一部分的C₁-C₇-烷基或C₁-C₇-烷氧基基團未經取代或經1-4個獨立地選自以下的基團取代：

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-芳基-氨基-

N-芳基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

雜環基-

雜環基-羰基-

C₃-C₁₀-環烷基-

羥基-

氰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

氨基-羰基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-氨基-

氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-N’-(C₁-C₇-烷基)-氨基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-氨基-

芳基-

芳基-氨基-羰基-，其中所述芳基如本文所述任選地被取代；

C₃-C₁₀-環烷基-氨基-羰基-

雜環基-氨基-羰基-；

且其中作為這些取代基的一部分的C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基基團可以如上文對于C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基所述進一步被取代；

且其中作為如上定義的R’或R”上的取代基的一部分的雜環基未經取代或經1-4個獨立地選自以下的基團取代：

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

雜環基-

C₃-C₁₀-環烷基-

氰基-

鹵素-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基-

經保護的羥基-C₁-C₇-烷基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷氧基-C₁-C₇-烷基-氨基-

芳基-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷基-

氧代(O＝)

硫羰(S＝)，

且其中作為這些取代基的一部分的C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基基團可以如上文對于C₁-C₇-烷基和C₁-C₇-烷氧基所述進一步被取代；

且，

n和m獨立地為0至2，

其中“芳基”指在環部分含有6-20個碳原子的芳族烴基基團；

“雜環基”或“雜環”指不飽和、飽和或部分飽和的含有選自N、O和S的至少一個雜原子的環或環系，其中N和S可以任選地被氧化為不同的氧化態，且包括稠環、橋環和螺環；

“環烷基”表示飽和的或部分不飽和的3-12個碳原子的單環、雙環或三環烴基；

“經保護的羥基”指攜帶羥基-保護團的羥基官能團；

“雜芳基”表示不飽和的雜環或環系，其再環中攜帶最高可能數量的共軛雙鍵；

芳基未經取代或經1-4個獨立地選自以下的取代基取代：

C₁-C₇-烷基-

鹵代-C₁-C₇-烷基-

羥基-C₁-C₇-烷基-

C₃-C₁₀-環烷基-

鹵素-

羥基-

經保護的羥基-

C₁-C₇-烷氧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氧基-

芳基-羰基-氧基-

芳基-氧基-

雜環基-氧基-

氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-N-C₁-C₇-烷基-氨基

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基

C₁-C₇-烷氧基-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

C₁-C₇-烷氧基-N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-

芳基-C₁-C₇-烷基-氨基-

硫代-

C₁-C₇-烷基-硫基-

芳基-硫基-

芳基-C₁-C₇-烷基-

硝基-

氰基-

羧基-

C₁-C₇-烷氧基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-

甲酰基-

氨基-羰基-

C₁-C₇-烷基-羰基-氨基-

N-(C₁-C₇-烷基-羰基)-N-C₁-C₇-烷基-氨基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-羰基-

C₁-C₇-烷基-亞磺酰基-

C₁-C₇-烷基-磺酰基-

氨基-磺酰基-

N-C₁-C₇-烷基-氨基-磺酰基-

N，N-二-C₁-C₇-烷基-氨基-磺酰基-

芳基-

三甲基硅烷基-乙氧基甲基

雜環基-，

雜環基、雜環和雜芳基各自獨立地為未經取代或經1-4個取代基取代，所述取代基選自對芳基所述的取代基，且也可以任意地被獨立地選自氧代(O＝)和硫羰(S＝)的取代基所取代。