[發明專利]用于在閉環液流系統中連續除去亞微米尺寸的顆粒的方法和設備

無效

• 申請號: 201080048189.1
• 申請日: 2010-08-24
• 公開（公告）號: CN102655922A
• 公開（公告）日: 2012-09-05
• 發明（設計）人: 艾格尼絲·奧斯塔芬;希羅希·密蘇卡米
• 申請（專利權）人: 艾格尼絲·奧斯塔芬;希羅希·密蘇卡米
• 主分類號: B01D33/15
• 分類號: B01D33/15
• 代理公司: 北京市立方律師事務所 11330
• 代理人: 陳增新

本申請根據35U.S.C.119(e)要求2009年8月25日提交的美國臨時申請第61/236,810號的優先權。

發明領域

本發明涉及用于從血液或其他液體連續除去亞微米尺寸的顆粒的方法和設備。

發明背景

在現有技術中，存在意圖在身體內控制輸送生物學活性物質的一系列微粒載體。它們的尺寸在微米至亞微米的范圍內，且它們的組成涵蓋有機物(例如聚合物、脂質、表面活性劑、蛋白質)至無機物(磷酸鈣、硅酸鹽、CdSe、CdS、ZnSe、金和其他的)的范圍內。這些微粒載體中的每一種被設計為攜帶化學上或生物化學上反應性物質，并隨著時間或在特定的位置或兩者釋放反應性物質。

單個微粒載體的尺寸和它們的承載能力受合成中所使用的材料的量、組分組裝的形態學和組分的特定組成所控制。合成的微粒載體具有能夠溶解或能夠結合意圖用于最終的輸送的化學上或生物化學上反應性物質的雙重功能。潛在的假設是包封的反應性物質將最終被釋放，使得它們可以進行它們的預期功能。微粒載體本身通常并不參與釋放功能，但以下除外：它們調節它們攜帶的反應性物質的釋放的定時或定位，且載體組分必須隨時間分解或作為不會造成任何損害的無活性和無毒物質保留。

在醫學領域中，這樣的顆粒載體已經用于充當人造血液產品中的人造氧載體(AOC)。人造血液是被制造以作為將氧氣和二氧化碳運輸遍及身體的紅血球的替代物的產品。然而，真正血液的功能是復雜的，且人造血液的開發通常集中在僅滿足特定功能，即氣體交換-氧氣和二氧化碳。

全血提供不能由AOC復制的許多不同的功能。可與自體血液混合的人造血液可以在手術期間支持患者并在具有有限的衛生保健、供血和儲藏設備或具有暴露于疾病的高風險的新興國家中支持輸血服務，因為篩選程序太昂貴。AOC是不依賴于交叉配血的血液替代物，且血型檢定將意味著在血液可用性上沒有延遲，并可能意味著在患者的生死之間的差異。在現有技術醫療應用中，期望來自微粒載體的殘余材料隨時間被代謝和/或排泄。然而，用患者的天然代謝作用處置微粒載體是極其困難的。

開發改進的AOC的另一個動機是，盡管供血篩選上的顯著的進步，但仍對2℃-6℃下42天的有限保存期存在關注。

在現代科學時代，數十年的大量學術、工業研究工作、臨床試驗和花費幾十億美元已經產生兩個主要類別的AOC，即乳化的全氟化碳(PFC)和聚合的血紅蛋白(Hb)。盡管這兩種類型的AOC各自具有一些優點，但在美國至今沒有一種被批準用于臨床使用。

化學上和生物學上惰性的、乳化的、已滅菌的全氟化碳(PFC)在低溫2-5℃下儲存穩定超過一年。此外，PFC的生產相對便宜且可以被制備為沒有任何生物材料，消除了經由輸血傳播傳染病的可能性。因為它們不溶于水，所以它們必須與能夠將PFC的微小液滴懸浮在血液中的乳化劑組合。在由巨噬細胞/單核細胞系統消化乳化劑之后，全氟化碳在體內最終經由肺排出。此外，PFC是可以比血漿溶解多約五十倍的氧氣但比紅血球溶解較少的氧氣的生物學惰性材料。例如，如果可以通過使患者呼吸具有約180mm?Hg的氧氣分壓的空氣來使肺中的氧氣的分壓增加至120mm?Hg，那么由按體積計70％血液和30％全氟化碳組成的混合物可以提供所需的5ml氧氣每100ml血液。

全氟化碳(PFC)比水溶解更多的氧氣，但仍小于正常血液。為了供應所需量的流通的氧氣，患者可能需要補充的氧氣。高度疏水性的PFC需要乳化劑來穩定血液中的液滴。這些乳化劑與血液中存在的蛋白質和乳化劑相互作用，導致不穩定性。因此，血液中不能耐受大量流通的PFC。少量的PFC從血液逸入肺中，在肺中PFC被汽化并被呼出。大量的PFC和乳化劑可以對肺功能具有不利影響。

基于交聯的、聚合的或封裝的血紅蛋白(pHb)的人造氧載體(AOC)與在前述段中描述的基于全氟化碳的AOC相比是后來者且正吸引越來越多的關注，因為它們的氧輸送特征與紅血球(下文被稱為RBC)的氧輸送特征相似。

聚合的血紅蛋白(pHb)結合O₂和CO₂，且結合機理非常像紅血球(RBC)的結合機理，但甚至留在循環中的少量未聚合的Hb也可以變得極毒。作為人造氧載體(AOC)，大量的pHb需要被注入人中。過早分解可以增加毒性的風險，且這么大的量可以使身體的天然除去過程負擔過重。聚合的Hb仍是昂貴的。動物源的Hb有轉移疾病的危險，尤其是基于朊病毒的疾病。重組體Hb是有希望的方法。其需要高質量的分離和純化程序，這增加了成本。