[發(fā)明專利]可復(fù)水逆向熱凝膠聚合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080048013.6
• 申請(qǐng)日: 2010-09-20
• 公開（公告）號(hào): CN102639593A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·D·福韋爾斯;R·拉西;A-Z·樸
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 普羅賽瑞克斯醫(yī)藥發(fā)展公司
• 主分類號(hào): C08G63/08
• 分類號(hào): C08G63/08
• 代理公司: 北京市鑄成律師事務(wù)所 11313
• 代理人: 劉博

發(fā)明背景

(a)發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可容易地形成聚合物水溶液并且剛好在施用之前或施用時(shí)暴露于高溫(如暴露于體溫)就顯示逆向熱膠凝性質(zhì)的固體粉末或粉末蠟狀物形式的生物可降解和生物可吸收嵌段共聚物。公開的聚合物有利于(例如)用于藥物的腸胃外施用。

(b)相關(guān)技術(shù)的描述

顯示逆向熱膠凝的生物可降解嵌段共聚物公開于Rathi等人的美國專利第6,201,072號(hào)、第6,117,949號(hào)和第6,004,573號(hào)以及Cha等人的美國專利第5,702,717號(hào)。這些聚合物組合物在低溫下作為液體溶液存在，隨后在生理學(xué)適當(dāng)?shù)臏囟瓤赡娴匦纬赡z，并且提供良好的藥物釋放特性。這些組合物包括具有平均分子量介于約2000和4990之間的的生物可降解ABA或BAB型嵌段共聚物，并且包括約51重量％至83重量％的含生物可降解聚酯和疏水性A聚合物嵌段和約17重量％至49重量％的含聚乙二醇的親水性B聚合物嵌段。Piao等人的美國專利第7,018,645號(hào)和第7,135,190號(hào)公開了顯示相似逆向熱膠凝性質(zhì)的三嵌段共聚物混合物。

這些聚合的藥物遞送聚合物顯示逆向熱膠凝性質(zhì)，但已發(fā)現(xiàn)它們特別難以形成或復(fù)水為含水藥物遞送組合物。使這些組合物復(fù)水的困難迫使在制造含水藥物遞送產(chǎn)品的制造設(shè)施中進(jìn)行復(fù)水步驟。復(fù)水之后，顯示逆向熱膠凝的這些含水藥物遞送產(chǎn)品通常會(huì)以冷凍聚合物水溶液形式儲(chǔ)存直到使用。在室溫下，這些逆向熱膠凝聚合物的聚合物水溶液會(huì)開始降解。因此，這些含水藥物遞送組合物需要以冷藏或冷凍狀態(tài)運(yùn)輸和儲(chǔ)存。先前的已知逆向熱膠凝藥物遞送組合物(如由Rathi等人公開的那些)如果以冷凍形成儲(chǔ)存和運(yùn)輸則顯示良好的穩(wěn)定性。對(duì)于藥物遞送應(yīng)用，由Rathi等人公開的聚合物可在即時(shí)注射的預(yù)裝注射器或產(chǎn)品小瓶配置(單瓶或雙瓶)中儲(chǔ)存和運(yùn)輸。所述注射器和小瓶在注射之前解凍，這將花費(fèi)24到48小時(shí)。

其它ABA三嵌段共聚物已將己內(nèi)酯和乙醇酸并入具有單一親水性聚合物的疏水性嵌段中。參見中國公布申請(qǐng)第CN?1958074?A號(hào)。然而，其中公開的合成方法不適于制造具有希望的分子量和聚合物性質(zhì)的三嵌段共聚物組合物。例如，其中公開的合成方法依靠使用公稱分子量(即1540道爾頓)的市售聚乙二醇單體。雖然除了1540之外聚乙二醇還有其它特定的公稱分子量可用，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由具有單一平均分子量的單一聚乙二醇成分制成的三嵌段對(duì)于使用的藥物范圍以及在對(duì)控釋系統(tǒng)必要的指標(biāo)中缺乏復(fù)水、藥物釋放、溶脹和溶出特性的最希望的組合。

本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，藥物釋放、降解、溶脹和溶出特性顯著地取決于熱可逆嵌段共聚物的組成。具體來講，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)精確控制親水性聚合物長度以及疏水性聚合物組成對(duì)于獲得希望的復(fù)水、藥物釋放、溶脹和溶出特性是關(guān)鍵性的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，先前的顯示逆向熱膠凝性質(zhì)的嵌段共聚物具有不足的復(fù)水、藥物釋放、溶脹和/或溶出特性。因此，本領(lǐng)域需要一種可在室溫下儲(chǔ)存并且在使用時(shí)容易以極少時(shí)間形成或復(fù)水具有希望的藥物釋放、溶脹和溶出特性的顯示逆向熱膠凝的含水生物可降解聚合物藥物遞送組合物。

優(yōu)選實(shí)施方案概述

已經(jīng)開發(fā)出復(fù)水時(shí)具有熱可逆膠凝性質(zhì)的固體粉末或粉末蠟狀物形式的新型的可復(fù)水嵌段共聚物。所述聚合物的無水固體粉末或粉末蠟狀物形式相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)組合物提供增強(qiáng)的穩(wěn)定性并且不需要冷凍和/或冷藏。該穩(wěn)定性允許在室溫下儲(chǔ)存，這有利地消除了從制造到產(chǎn)品使用時(shí)對(duì)冷藏的需要。本發(fā)明的可復(fù)水聚合物對(duì)于不穩(wěn)定和敏感藥物提供改善的處理和相容性。

所述可復(fù)水聚合物可在使用時(shí)制備成含水形式并且不需要添加劑或加熱超過60℃來制備含水形式。例如，所述可復(fù)水聚合物可在使用時(shí)由醫(yī)師制成適于腸胃外或瘤內(nèi)施用的含水形式。所述聚合物可在使用時(shí)通過使聚合物與水或緩沖液在輕微加熱(即低于60℃)下一起攪動(dòng)(例如攪拌和/或旋渦)來復(fù)水。如果希望，可在復(fù)水之前、期間或之后將藥物并入所述藥物遞送組合物。此外，藥物可作為所述干粉組合物的一部分并入。