[發(fā)明專利]冷凍干燥系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080047950.X
• 申請日: 2010-09-16
• 公開（公告）號: CN102630293A
• 公開（公告）日: 2012-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·C·李;P·查克拉瓦蒂
• 申請（專利權(quán)）人: 琳德股份公司
• 主分類號: F26B5/06
• 分類號: F26B5/06
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 張?zhí)m英

本申請要求2009年9月17日提交的美國臨時申請No.61/243,178的優(yōu)先權(quán)。

背景技術(shù)

本發(fā)明涉及冷凍干燥的方法和設(shè)備。更具體來說，本發(fā)明涉及在初始冷凍階段期間通過改進冷凍和冰成核的均勻性來冷凍干燥的方法和設(shè)備。

典型的藥物冷凍干燥或凍干系統(tǒng)涉及對數(shù)百至數(shù)千個容納所要處理的典型水基產(chǎn)品的小瓶進行冷凍以及隨后冷凍干燥。該冷凍通常通過將制冷劑穿過其上放置小瓶的冷卻盤來完成；但是，不同的小瓶之間，冷凍的溫度可能差別巨大。雖然存在著冷凍的最高溫度(對于純水是0℃)，但是最低溫度可以是10至20攝氏度或低于0℃。平衡冷凍點與在樣品中首先形成冰晶的溫度之間的差異已知為過冷度。該過冷對于不同小瓶不同并致使冷凍干燥后的產(chǎn)品變化，增加冷凍和初始干燥時間。由于大過冷度中形成小于所期望的冰晶，還可能會導(dǎo)致降低產(chǎn)品質(zhì)量。高過冷度產(chǎn)生更大量小冰晶并致使冷凍干燥后產(chǎn)品中更小孔尺寸。這又由于更小的孔限制蒸氣流動，而增加產(chǎn)品阻力和初始干燥時間。

在從實驗室擴展到生產(chǎn)(即，“污染”到消毒環(huán)境)中，可以低得多的溫度發(fā)生成核現(xiàn)象，致使更大過冷和延長的初始干燥時間。此外，由于小瓶之間在成核溫度上的可變性，較低過冷度的小瓶可首先完成初始干燥并受到過熱負(fù)面影響。冷凍中的可變性會顯著地放大問題，因為在實驗室中優(yōu)化的冷凍程序可能不準(zhǔn)確地傳遞到制造規(guī)模。初始干燥時間的延長通常是更嚴(yán)重的問題，尤其是如果使用未確認(rèn)和固定的循環(huán)時間。因此，重要的是能夠控制成核溫度以控制阻力和干燥時間。

在商業(yè)冷凍干燥器中廣泛用于消除孔尺寸和干燥特性變化的方法是退火。在退火過程中，稱為奧斯瓦爾德熟化的現(xiàn)象會出現(xiàn)，其中在消耗較小冰晶下形成較大冰晶，獲得具有較大孔尺寸和更短初始干燥時間的產(chǎn)品。退火不適于不耐熱和基于蛋白質(zhì)的配方(W.Wang：International?Journal?of?Pharmaceutics(國際制藥學(xué)雜志)203(2000)1-60)。該情況中，控制成核溫度以確保產(chǎn)品均勻性的能力是極為重要的。

一種改善冷凍的均勻性、以及以所期望的過冷度(通常是以盡可能高的溫度)冷凍的方法是引入成核顆粒。對于水基產(chǎn)品，一種尤其有利的成核顆粒是引入冷凍腔室的呈“冰霧”形式的水冰。在Rambhatla等人的“Heat?and?Mass?Transfer?Scale-up?Issues?During?Freeze?Drying：II.Control?and?Characterization?of?the?Degree?of?Subcooling”，AAPS?PharmaSciTech(美國藥物學(xué)家協(xié)會期刊)2004；5(4)中描述了該工藝。更早之前，T.W.Rowe在1990年(在瑞士日內(nèi)瓦關(guān)于Biological?Product?Freeze-Drying?and?Formulation(生物產(chǎn)品冷凍-干燥和配方)的國際研討會)建議了溫度受控冰成核的觀點。冷氮氣被引入冷凍干燥腔室內(nèi)的潮濕環(huán)境以在小瓶達到成核所需要的溫度之后形成冰霧。冰晶隨后進入小瓶(可能在腔室壓力增加的幫助下)，并在小瓶內(nèi)誘發(fā)成核。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該技術(shù)在實驗室里已經(jīng)成功，但已經(jīng)證明難于將該技術(shù)擴展到商業(yè)冷凍干燥器。困難不僅在于形成冰霧，還在于快速地在整個冷凍腔室內(nèi)均勻分配冰霧以確保所有小瓶適當(dāng)?shù)乇徊シN有成核冰顆粒。

本發(fā)明提供在“冰霧”上改善的方法，以通過快速且均勻地在整個冷卻腔室分配冰霧來在冷凍干燥的初始階段過程中產(chǎn)生均勻冷凍產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個實施例中，公開了一種冷凍干燥的方法，所述方法包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入冷凍干燥腔室。

本發(fā)明的另一實施例中，公開了一種將低溫流體饋送入冷凍干燥腔室的方法，包括將低溫流體饋送入文丘里管裝置。

本發(fā)明的另一實施例中，公開了一種在整個冷凍干燥腔室分配低溫流體的方法，包括通過文丘里管裝置饋送所述低溫流體。

本發(fā)明的又一實施例中，公開了一種在冷凍干燥腔室內(nèi)形成冰霧的方法，包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入所述冷凍干燥腔室。

在又一實施例中，公開了一種提供在冷凍干燥腔室內(nèi)均勻分散成核冰晶的方法，包括通過文丘里管裝置將低溫流體饋送入所述冷凍干燥腔室。

本發(fā)明的另一實施例中，公開了一種包括冷凍干燥腔室和文丘里管的設(shè)備。該文丘里管裝置可以是諸如噴射器的任何文丘里管裝置。