[發明專利]抑制白細胞滲出或者癌細胞生長和/或轉移的多肽或其融合蛋白

無效

• 申請號: 201080047740.0
• 申請日: 2010-08-24
• 公開（公告）號: CN102711792A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發明（設計）人: 韓長熙;李京鎮;李善姬;朱炫美
• 申請（專利權）人: 舒帕得力克瑞股份有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 謝順星

技術領域

本發明涉及對白細胞滲出具有抑制活性或者對癌細胞生長和/或轉移具有抑制活性的多肽或其融合蛋白，所述多肽衍生自CD99及其同族體即CD99、CD99L2和PBDX(或XG)的胞外區的高保守區(HCR)I-III。本發明還涉及編碼所述多肽的多核苷酸、含有所述多核苷酸的載體以及通過所述載體轉化的轉化體。本發明還涉及用于預防或治療炎癥性疾病的含有所述多肽或其融合蛋白的藥物組合物。本發明還涉及用于抑制癌細胞生長和/或轉移的含有所述多肽或其融合蛋白的藥物組合物。

背景技術

已知炎癥性反應是活的有機體恢復感染、外傷等受損組織的結構和功能的防御反應。白細胞向炎癥部位的移動是迅速解決感染和各種外傷造成的組織損傷恢復的關鍵。然而，誤診或長期的炎癥性反應會造成機體組織損傷和疾病。例如，由細菌或病毒感染引起的炎癥性疾病，如腦脊髓膜炎、腸炎、皮炎、葡萄膜炎、腦炎、成人呼吸窘迫綜合征等，或者非感染性因素引起的炎癥性疾病，如外傷、自身免疫性疾病和器官移植排斥反應等。炎癥性疾病根據癥狀或病理特點可分為急性和慢性炎癥性疾病。急性炎癥如過敏或細菌/病毒感染的局部癥狀表現為血液流動及血管大小和血管通透性的變化，以及白細胞的浸潤等。相比之下，慢性炎癥如類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、慢性腎炎或肝硬化等的主要病理特征是由于炎癥誘發因子沒有被去除，單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞連續浸潤到炎癥部位，從而導致長期持久的炎癥性反應。

為了誘導炎癥性反應，白細胞必需浸潤到炎癥部位，該白細胞浸潤包括許多細胞粘附分子被牽連的階段。也就是說，白細胞的浸潤包括旋轉階段，其中通過炎癥位點分泌的趨化因子的誘導，白細胞被移動到發炎部位的血管，然后在血管內皮細胞表面旋轉，同時降低細胞運動的速率；粘附階段，其中白細胞停止旋轉，并牢固地粘附在血管內皮細胞壁上；浸潤階段，其中白細胞通過毛細血管和基底膜浸潤。最后階段，即浸潤階段也被稱為“血細胞滲出”。

相對于正常細胞，由致癌物誘發的癌細胞增殖迅速，從而形成腫塊，侵犯周圍組織，干擾正常機體功能。癌細胞通過誘導血管生成帶來養分和氧氣，其轉移也是由血管生成導致的。雖然癌細胞在特定位點無限生長，它們也可以離開它們起源的位點，遷移到新的位點并生長，該過程被稱為“轉移”。轉移過程涉及如下步驟：癌細胞向遷移能力強的間質細胞轉化，間質細胞從原來組織中分離；通過周圍的結締組織和毛細血管浸潤并擴散，通過血管內遷移，向血管外滲出，通過結締組織遷移，并在新位點增殖。

腫瘤細胞表面的細胞粘附分子的表達和活性調節在腫瘤細胞轉移過程中起到非常重要的作用(Zetter，BR(1993).腫瘤轉移中的粘附分子(Adhesion?molecules?in?tumor?metastasis).Semin?Cancer?Biol.4：219)。通過調節腫瘤細胞表面的細胞粘附分子的表達模式或活性度誘導腫瘤細胞轉移。為了解腫瘤細胞的轉移，先決條件是了解細胞粘附分子和調節細胞粘附分子的表達和功能的物質(Bailly，M.，Yan，L.，Whitesides，G.M.，Condeelis，J.S.和Segall，J.E.(1998).哺乳動物癌細胞化學(chemoacic)響應期間突出形狀的調節對底物(sustratum)的粘附(Regulation?of?protusion?shape?and?adhesion?to?the?sustratum?during?chemoacic?responses?of?mammalian?carcinoma?cells).Exp?Cell?Res.241：285；Frisch，S.M.，Vuori，K.，Ruoslahti，E.和Chan-Hui.，P.(1996).粘著斑激酶對粘附依賴性細胞存活的控制(Control?of?adhesion-dependent?cell?survival?by?focal?adhesion?kinase).J?Cell?Biol?134：793；及Hannigan，G.E.，Leung-Hagesteijn，C.，Fitz-Gibbon，L.，Coppolino，M.G.，Radeva，G.，Filmus，J.，Bell，J.C.和Dedhar，S.(1996).新的β1整合素連接的蛋白激酶對細胞粘附和錨定依賴性生長的調節(Regulation?of?cell?adhesion?and?anchorage-dependent?growth?by?a?new?β1-integrin-linked?protein?kinase).自然(Nature)379：91)。