[發明專利]從植物中分離生物堿的方法

無效

• 申請號: 201080047292.4
• 申請日: 2010-09-03
• 公開（公告）號: CN102596210A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 托馬斯·卡利莫普洛斯
• 申請（專利權）人: 托馬斯·卡利莫普洛斯
• 主分類號: A61K36/00
• 分類號: A61K36/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;嚴彩霞

技術領域

本發明涉及從生物材料，特別是從植物物種中分離生物堿的方法。本發明進一步包括用本發明的方法分離的生物堿以及這些生物堿用于制備藥物的用途。

生物堿是天然生成的、大多包含至少一個堿性氮原子的雜環化合物。術語“堿性氮原子”是指這種氮原子在中性pH值下顯示堿性反應。所述名稱“生物堿”是由“堿性的(alkaline)”這個詞派生而來的并用來描述任何含氮的堿。

背景技術

許多生物堿在包括人的哺乳類有機體中都具有藥理活性。藥用生物堿的實例有加蘭他敏、(-)三尖杉堿和奎寧。

加蘭他敏(CAS號：357-70-0；IUPAC名稱：(4aS，6R，8aS)-5，6，9，10，11，12-六氫-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef]-[2]-苯并氮雜卓-6-醇)是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑。因此，加蘭他敏能夠通過提高中樞神經系統中的乙酰膽堿的濃度來增強膽堿能的功能。加蘭他敏還顯示調節煙堿樣膽堿能受體的活性從而提高乙酰膽堿釋放。

加蘭他敏用于或建議用于多種疾病和失調的治療，例如狹角性青光眼、脊髓灰質炎、阿茲海默癥以及如神經病性疼痛、酗酒、戒煙的神經系統的多種失調。加蘭他敏還用作有機磷中毒的解毒劑。

加蘭他敏是主要存在于石蒜科屬植物中的四環生物堿。例如在DE?195?09663?A1中描述過從自然資源中分離加蘭他敏的方法。加蘭他敏的化學合成也已經在文獻中描述過(Kametani等，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)；Shimizu等，Heterocycles?8，277-282(1977))。

(-)三尖杉堿(CAS?號：24316-19-6；IUPAC?名稱：1S，3aR，14b.□)-1，5，6，8，9，14b-六氫-2-甲氧基-4H-環戊烷[a][1，3]二氧雜環戊烷并[4，5-h]吡咯并[2，1-b][3]苯并氮雜卓-1□-醇)(1S，3aR，14b.□)-1，5，6，8，9，14b-Hexahydro-2-methoxy-4H-cyclopenta[a][1，3]diox?olo[4，5-h]pyrrolo[2，1-b][3]benzazepin-1□-ol)是三尖杉屬(genus?Cephalotaxus)(通常稱作粗榧(Plum?Yew)或日本粗榧(Cowtail?Pine))的針葉灌木樹種的主要生物堿。具有獨特結構的三尖杉堿本身沒有特別的抗腫瘤活性，但是它的(α)-羥基琥珀酸酯(也稱作三尖杉酯堿(harringtonins))是血管生成和蛋白質生物合成的抑制劑，并且是有希望用于治療骨髓性白血病的物質。例如，omacetaxine?mepesuccinate，一種高三尖杉酯堿的半合成制劑(以前稱作)，其目前處于用于治療慢性骨髓性白血病的II/III期臨床試驗中。

盡管從上世紀六十年代開始就有幾種合成三尖杉堿的(外)消旋混合物的方法的描述，并且在1995年報道了相關的藥用(-)立體異構體的首次合成，但是提取三尖杉堿及隨后對其進行修飾仍然是獲得工業規模的足夠量所選擇的方法。

在另一個藥理活性生物堿的實例中，棕金雞納樹(Cinchona?officinalis)、紅金雞納樹(C.succirubra)、列氏金雞納樹(C.ledgeriana)以及該種屬的其他物種的樹皮是奎寧生物堿的最主要來源。奎寧本身(CAS號：130-95-0；IUPAC名稱：(R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2S，4S，8R)-8-乙烯基奎寧環-2-基)甲醇)已經重新獲得了其作為抗瘧疾藥物的部分重要性，并且最近發現了其用于治療腿痛性痙攣和其他肌肉痙攣的新用途。奎尼丁(CAS號：56-54-2；IUPAC名稱：(9S)-6′-甲氧基金雞納-9-醇)是奎寧的立體異構體并且是用于治療心律失常的I類抗心律失常藥物。估計每年從5,000至10,000公噸的金雞納樹皮中提取300至500公噸的奎寧生物堿。

生物堿作為所謂的二級代謝產物通過很多種有機體來制備，所述有機體包括細菌、真菌、植物和動物。包含生物堿的植物粗提物屬于人類根據經驗使用的最早藥物(first?medicine)。很早以前，從包含生物堿的提取物中分離藥理活性生物堿的方法就已經引起了藥劑師的興趣。為了以低成本真正無限供應具體的藥理活性生物堿，已經開發了化學合成這些生物堿的方法。