[發明專利]用于制備咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑衍生物的方法

有效

• 申請號: 201080047107.1
• 申請日: 2010-11-04
• 公開（公告）號: CN102639539A
• 公開（公告）日: 2012-08-15
• 發明（設計）人: 蒂莫西·大衛·格羅斯;阿昌佩塔·拉坦·普拉薩德;簡納基蘭姆·拉奧·希提奈尼
• 申請（專利權）人: 埃姆比特生物科學公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/4188;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

1.一種用于制備N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法，包括以下步驟：使7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑與5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反應，

其中R²是任選取代的芳基、雜芳基、烷基或環烷基，生成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。

2.如權利要求1所述的方法，包括以下步驟：

(E)將3-氨基-5-叔丁基異噁唑轉化為5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)；和

(F)使7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑與5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反應，生成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。

3.一種用于制備2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇的方法，包括以下步驟：在醇溶劑中，在至少一個碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，使2-氨基-6-羥基苯并噻唑與2-取代的4’-硝基苯乙酮衍生物(IV)反應，

其中X¹是離去基團，生成2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇。

4.如權利要求1所述的方法，包括以下步驟：

(A)使6-取代的2-氨基-苯并噻唑衍生物(II)脫保護，

其中R¹是酚屬羥基保護基團，生成2-氨基-6-羥基苯并噻唑；

(B)使2-氨基-6-羥基苯并噻唑與2-取代的4’-硝基苯乙酮衍生物(IV)反應，

其中X¹是離去基團，生成2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇；

(C)使2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇與4-(2-取代的-乙基)嗎啉衍生物(VI)反應，

其中X²是離去基團，生成7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑；

(D)還原7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑，生成7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑；

(E)將3-氨基-5-叔丁基異噁唑轉化為5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)；和

(F)使7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑與5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反應，生成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。

5.如權利要求4所述的方法，還包括以下步驟：

(G)將N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的游離堿轉化成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的酸加成鹽。

6.如權利要求4所述的方法，其中R¹是任選取代的C₁-C₆烷基。

7.如權利要求6所述的方法，其中R¹是甲基。

8.如權利要求4所述的方法，其中X¹是溴。

9.如權利要求4所述的方法，其中X²是氯。

10.如權利要求4所述的方法，其中R²是芳基或雜芳基，每一個任選地用一個或多個鹵素、硝基、氰基、烷基或烷氧基取代。