[發明專利]銀/聚縮二胍配合物、其制備方法以及含有所述銀/聚縮二胍配合物作為活性成分的抗細菌組合物

有效

• 申請號: 201080046629.X
• 申請日: 2010-02-05
• 公開（公告）號: CN102573859A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 宋俊明;蘇克德布·帕爾
• 申請（專利權）人: 首爾大學教產學協力團
• 主分類號: A61K33/38
• 分類號: A61K33/38;A61K31/155;A61P17/02;A61P17/00;C07F1/10
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;李渤

技術領域

本發明涉及銀/聚縮二胍配合物、其制備方法以及含有所述銀/聚縮二胍配合物作為活性成分的抗細菌組合物。

背景技術

自古即已廣泛采用金屬銀、銀鹽(例如AgNO₃)和銀配合物，以在多種制藥和衛生保健應用中對抗感染和控制腐敗，所述應用包括醫學裝置中的抗感染涂層、術后傷口處理和燒傷處理。因為金屬攻擊生物體內的多個靶位，因此微生物難以出現對銀的抗性，如它們對抗常規且高靶向性的抗生素那樣。實際上，它們不得不同時發展出多個突變來保護自己。人們已注意到，銀離子為抗細菌活性的成因。銀的抗細菌機制可以包括修飾含硫細胞膜，抑制有助于生成反應性氧物質的呼吸酶的功能，和使核糖體亞基蛋白以及產生ATP所必需的一些其它細胞質蛋白和酶的功能失活。

燒傷，尤其是大面積燒傷，對燒傷受累者來說是嚴重的威脅，其造成脫水、全身感染和其它并發癥。局部或全身使用抗細菌劑抑制傷口周圍微生物的生長，從而獲得合適的微環境以進行愈合。因而，銀和其鹽在燒傷處理中的應用具有特殊意義，并且已經推動了預期具有抗細菌應用的銀(I)配合物的合成研究高潮。

存在多種可用于實踐的含有無機銀的抗細菌劑。例如，美國專利No.4,911,898和No.4,938,958公開了用于裝載銀型沸石的技術。美國專利No.5,296,238和No.5,441,717公開了含有銀的無機鋯磷酸鹽抗細菌劑的技術，例如Ag_0.16Na_0.84Zr₂(PO₄)₃、Ag_0.05H_0.05Na_0.90Zr₂(PO₄)₂等。

日本專利6-263612和6-263613公開了含有銀的抗細菌劑，例如含有銀的磷酸鋯(和含有銀的錫磷酸鹽以及含有銀的鈦磷酸鹽)，其溶解于有機溶劑中，以在分散劑存在下被氧化鋯微球研磨，從而提高其抗細菌活性。JP2000-68914公開了將乙酸應用到無機抗細菌劑中以提高其抗細菌性能的用途。上文所述的這些抗細菌劑為基本上單價的銀抗細菌劑。

然而，現有技術中已知的此類含有單價銀的抗細菌劑并非為藥學上可接受的，特別是對于燒傷和傷口護理。N-雜環碳烯銀(I)配合物具有良好的抗細菌性能，但是在水性溶液中分解。因此，為了在醫學中更好地利用基于銀的抗細菌療法，必需開發新的藥學上可接受的和穩定的銀配合物。

即使含有單價銀的抗細菌劑顯示良好的抗細菌功效，但是單價銀對光非常敏感。當暴露于電磁輻射時，其變色。銀離子的抗細菌性能與其價位形式相關，并且盡管不同銀價的抗細菌性能在治療多種細菌時不同，通常已知高價銀離子顯示具有比低價離子更強和更有效的抗細菌作用。

廣泛已知的是，二價銀比一價銀的抗細菌性能高。美國專利申請No.20070042052公開了含有二價銀的抗細菌劑。然而，此二價銀僅在濃酸性環境中保持穩定。因此，此試劑的操作、使用和運輸相當困難和危險。美國專利No.5,089,275公開了一類含有二價銀的固體抗細菌化合物。通過使酸性流體二價銀配合物與無水硫酸鈣反應從而獲得穩定的水合固體而制備該化合物。

盡管含有二價銀的固體抗細菌劑解決了二價銀抗細菌劑的液體狀態的問題，該產品仍然面臨以固體狀態長期儲存缺乏穩定性。因此，由于有關其水溶性的事實而導致應用領域有限，所述事實即此固體抗細菌劑必需在凈化水中使用，例如游泳池、浴缸、工業冷卻系統等。

近來報導了關于銀納米粒子的殺細菌活性的令人鼓舞的結果，所述銀納米粒子為簡單或復合性質的。納米粒子的高表面體積比確保粒子相當大的表面積與細菌接觸。較小粒徑的磺胺嘧啶銀產品顯示抗細菌效果提高，并且這些較小的粒子被吸附的表面活性劑更好地穩定。

受此發現以及開發光學穩定性和抗細菌活性良好的含有銀的抗細菌劑的迫切興趣所鼓舞，本發明人已發現，本發明的銀/聚縮二胍配合物在碳、氫和氮含量以及在銀和聚縮二胍的結構和溶解度方面不同于常規的銀/聚縮二胍配合物，本發明的銀/聚縮二胍配合物為這樣的物質：由于比作為用于燒傷的常規治療劑的磺胺嘧啶銀10至100倍或更大的顯著更低的最低抑制濃度(MIC)值，所述物質顯示具有良好的抗細菌活性，并且可以有用地用作用于燒傷或傷口處理的抗細菌組合物，從而完成了本發明。

發明內容

技術問題

本發明的第一個目的是提供微晶銀/聚縮二胍配合物或其藥學上可接受的衍生物及其制備方法。