[發明專利]可植入的可生物吸收的聚合物

有效

• 申請號: 201080045686.6
• 申請日: 2010-09-09
• 公開（公告）號: CN102597030A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: L·穆瓦納;L·貝杜埃;A·洛朗;D·拉巴爾;M·瓦塞夫;V·N·源
• 申請（專利權）人: 歐克露杰爾公司;國家科學研究中心;巴黎第十一大學;法國公立援助醫院;巴黎大學迪德羅特第七分校
• 主分類號: C08F290/06
• 分類號: C08F290/06;A61K47/48
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及易于植入人體且任選地向人體傳遞藥物的可溶脹且可生物吸收的交聯聚合物。

背景技術

在生物材料埋植領域中，需要可吸收且可溶脹的顆粒。然而，迄今為止已經想到的只有不徹底的解決方案。

至此，在植入到組織中或注射到腔、管或血管中之后，明膠海綿是可生物降解的。所述明膠海綿可用生理鹽水和/或造影劑浸漬。

然而，所述明膠海綿在其水合之后會失去其形狀和阻抗(resistance)。另外，吸收速度也有很大的可變性，所述吸收速度受到許多因素的影響，比如類型、均勻性、尺寸、可能的酶以及局部的炎癥反應。而且，因為可吸收明膠的質量可大范圍地變化，所以栓塞的吸收時間也將需要可變的時間。

另一個嘗試在于葡聚糖淀粉微球(來自Pharmacia的Spherex來自Pharmacept的Embocept)，已經想到將其用于提供可吸收的植入劑。實際上，這些葡聚糖淀粉微球(其無毒、容易降解并且尤其用于提供臨時的血管阻塞)主要用于與化療藥物共同給藥時的腫瘤治療。

然而，葡聚糖淀粉微球受困于多個局限性。首先，僅可獲得直徑為100微米以下的小尺寸的這類微球。如此小的直徑無法實現靶向的栓塞，特別是用于近端的阻塞。此外，吸收迅速，通常的半衰期為1小時以下，并且由于所述半衰期隨著酶吸收給定量的微球的能力而變化，所以無法精確預測。

也已經提出將基于丙烯酸和PVA共聚物的可吸收水的干微球作為可溶脹的植入劑(Osuga等人，(2002)J?Vase?Interv?Radiol.，13：929-34)。在商品外觀下(QuadrasphereBiosphere?Medical)，這些微球處于干燥形式。使用這些微球時，將它們與生理鹽水和/或含碘顯影劑混合。與它們初始尺寸相比，這些微球在吸水后的最終尺寸根據介質的離子電荷而改變(在生理鹽水和顯影劑中分別×2或×4)。

然而，最終尺寸改變太多以致于不允許控制這些微球在植入后的最終體積，這嚴重地限制了它們的用途。此外，這些微球不是可吸收的。

因此，本發明的目的在于解決以上問題。

發明內容

本發明起因于本發明人的令人意想不到的發現，所述發現為，在通過可生物吸收的基于PLGA、PEG和/或PLA的嵌段共聚物交聯的聚合物中，中性(甲基)丙烯酸酯的存在能夠影響這種聚合物的降解速率，同時還允許控制所述聚合物的溶脹。另外，當所述聚合物作為球形顆粒提供時，甚至能在膨脹時維持球形。

此外，本發明人在對綿羊肩關節進行的動物實驗中進一步證實，與現有技術的微球不同，基于本發明的聚合物的微球迅速地并入到滑膜組織，并且所述微球在滑膜中的保留時間至少為數周(1個月)，使得本發明的微球適合于在滑膜中將藥物傳遞數周或數月。

因此，本發明涉及由(i)和(ii)的聚合而得到的聚合物：

(i)至少一種通式(I)單體

(CH₂＝CR₁)CO-K??(I)

其中：

-K代表O-Z或NH-Z，Z代表(CR₂R₃)_m-CH₃、(CH₂-CH₂-O)_m-H、(CH₂-CH₂-O)_m-CH₃、(CH₂)_m-NR₄R₅，其中m代表1至30的整數；

-R₁、R₂、R₃、R₄和R₅獨立地代表H或C1-C6烷基；

并且

(ii)至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯劑。

在本發明的具體實施方案中，如上文限定的聚合物由所述至少一種單體、所述至少一種可生物吸收的嵌段共聚物交聯劑和至少一種其它的單體的聚合而得到，所述其它的單體選自：

(i)以下通式(III)的藥物運載單體：

(CH₂＝CR₉)CO-L-D??(III)

其中：

-R₉代表H或C1-C6烷基；

-L代表具有1至20個碳原子的鏈接部分，所述L包括鏈接到D基團的可水解的官能團；