[發明專利]具有4-正丁基間苯二酚與一種或多種亞硫酸鹽、特別是亞硫酸氫鹽和/或二亞硫酸鹽的組合的美容用或皮膚病用制劑

無效

• 申請號: 201080045475.2
• 申請日: 2010-07-13
• 公開（公告）號: CN102811771A
• 公開（公告）日: 2012-12-05
• 發明（設計）人: 邁克爾·沃爾曼;路哲爾·科爾比;卡特琳·舍納;薩布里納·阿爾海特
• 申請（專利權）人: 拜爾斯道夫股份有限公司
• 主分類號: A61Q19/02
• 分類號: A61Q19/02
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 車文;樊衛民

技術領域

本發明涉及具有4-正丁基間苯二酚與一種或多種二亞硫酸鹽的組合的美容用或皮膚病用制劑。

背景技術

色素細胞是皮膚色素沉積的原因，所述色素細胞存在于表皮最下層(基底層)中，在基底細胞旁視皮膚類型而定偶發或多發地出現的形成色素的細胞。

色素細胞包含作為特征細胞器的色素體，在色素體中形成色素。首要地在通過紫外線刺激的情況下，色素劇烈形成。色素通過表皮的活性層(角化細胞)最終轉移至角質層(角質細胞)，并且導致多少明顯的褐色至褐黑色的皮膚顏色。

色素作為氧化過程的終產物形成，在氧化過程中，酪氨酸在酪氨酸酶的協助下通過多個中間體轉化為褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羥基吲哚羧酸)-色素和DHI(二羥基吲哚)-色素)或在含硫化合物的參與下轉化為發紅的褐黑色素。DHICA-色素和DHI-色素通過共同的中間體多巴醌和多巴鉻產生。多巴鉻部分地在其他酶的參與下轉化為吲哚-5，6-醌-羧酸或吲哚-5，6-醌，由此，產生所述兩種真黑色素。

色素的產生特別通過中間產物多巴醌和半胱氨酰多巴來進行。色素合成酶的表達通過特異性轉錄因子(小眼相關轉錄因子，MITF)來控制。除了所描述的色素合成的酶促過程之外，色素體中其他蛋白質對于色素生成也是重要的。在此，所謂的p-蛋白質似乎具有重要作用，但其中，確切功能尚不明確。

除了上文描述的色素細胞中色素合成的過程之外，皮膚色素沉積時色素體的轉移、其在表皮中的殘留及其分解還有色素的分解都具有重要意義。已證實PAR-2-受體對于色素體從色素細胞轉移至角化細胞來說是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sci.，113：3093-101)。

此外，色素體的尺寸和形狀影響其光散射性質并因此影響皮膚的顏色外觀。因此，對于非洲黑人的情況，發現極大的獨立存在的球狀色素體，而對于白種人的情況，發現的是較小的以群組出現的色素體。

皮膚色素過度沉積的問題有多種原因，而且是許多生物學過程的伴發癥狀，例如紫外線輻射(例如曬斑、雀斑(Ephelides))、遺傳傾向、皮膚傷口在治愈或愈合(炎癥后色素過度沉積)時或皮膚老化(例如老年斑(Lentigines?seniles))時的疤痕色素沉積。

炎癥反應之后，皮膚的色素系統發生反應，并伴隨有部分相反的反應。這既可導致炎癥后色素過度沉積，也可導致色素沉積不足。炎癥后白化癥經常伴隨特異反應性、紅斑狼瘡和牛皮癬出現。人類皮膚的色素系統在炎癥現象之后的不同反應形式仍未被完全了解。

炎癥后色素過度沉積的問題經常出現于更深色的皮膚類型。特別的，對于男性有色人種來說須部假性毛囊炎(Pseudofollikulitis?barbae)的問題是常見的，該問題伴隨或招致美容方面不期望的疤痕色素沉積。黃褐斑的形式(特別在亞洲女性臉部和胸頸部產生)以及皮膚不規則色素沉積的形式也屬于炎癥后色素過度沉積。此外，黑眼圈也被視為一種形式的炎癥后色素過度，其中，潛在的炎癥通常以亞臨床方式發生。

在許多情況下，這種炎癥后疤痕色素沉積受太陽光(紫外線)的影響更為嚴重，但不會導致紫外線引發的炎癥(曬傷)。

抵抗皮膚色素沉積的有效成分和制劑是公知的。實際應用中基本是基于對苯二酚的配劑，所述配劑一方面在數周應用之后才顯示出其效果，另一方面，所述配劑過長時間的應用出于毒性原因而令人擔心。Albert?Kligman等人研發了所謂的Triformula(三合一處方)，其表示0.1％維甲酸、5.0％對苯二酚、0.1％地塞米松的組合(A.Kligman，1975，Arch.Dermatol.，111：40-48)。然而，所述制劑由于可能導致皮膚色素系統中不可逆的變化而極具爭議。

此外，使用去皮法(化學和物理“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而去皮法通常屬于炎癥反應，并且由于隨后出現的炎癥后色素過度沉積而甚至可導致更嚴重的色素沉積(而非減少的色素沉積)。所有這些常見的方法(其也用于治療炎癥后色素過度沉積)的特性在于重要的副作用。

發明內容

本發明的目標是改善有缺陷的現有技術。

常見的美容用劑型為乳劑。劑型通常被理解為兩種相互不混溶或僅有限混溶的液體(通常被稱作相)的異相體系。其中，一種液體以小滴形式存在(分散相或內相)，而另一種液體連續形成(連續相或內相)。少數劑型為復合劑型，即在分散相(或非連續相)的小滴中依次包含另一分散相的小滴，例如W/O/W(水包油包水)-乳劑和O/W/O(油包水包油)-乳劑。