[發明專利]用于治療增生性疾病的聯合療法

在審

• 申請號: 201080044059.0
• 申請日: 2010-08-25
• 公開（公告）號: CN102596197A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 加布里埃爾·克雷米迪奧蒂斯;戴維·畢比;安娜貝爾·萊斯克
• 申請（專利權）人: 生物學特性有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61K31/343;A61K31/436;A61K31/09;A61K31/407;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;吳勝周

技術領域

本發明總體上涉及用于治療增生性疾病(proliferative?disease)尤其是癌癥的新型化學組合和方法。

背景技術

癌癥通常用化學療法和/或放射療法進行治療。盡管經常有效用于破壞大量的腫瘤細胞，但是這樣的療法經常遺留對治療有抗性的大量腫瘤細胞。這些抗性細胞能夠增殖而形成對治療也有抗性的新腫瘤。使用化療藥物的已知組合已導致多藥抗性(“MDR”)腫瘤細胞。

增生性疾病如癌癥的模式是多因子的。例如，對過去四十年的研究已導致認識到，細胞毒性劑(或抗增生劑)包括干擾微管組成(microtubule?formulation)的抗代謝劑、能夠交聯DNA的烷基化劑、通過阻斷DNA復制而能夠干擾DNA烷基化的基于鉑的試劑、抗腫瘤抗生素劑、拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase?inhibitor)等。在這樣的疾病的治療中，具有不同機制的藥物可以進行組合(即，聯合療法)，具有有益的效果，包括有效治療MDR腫瘤細胞以及最小化副作用如不期望的細胞毒性。然而，這里的困難在于，不是所有已知的抗增生劑的組合提供有用或有益的效果，并且相應地在許多實驗室的研究目前集中在開發新的且有用的抗增生組合伴侶(聯合配體，combination?partner)。

發明內容

本發明提供一種用于治療增生性疾病的藥物組合(藥物組合物或藥物聯用，pharmaceutical?combination)，包括：(a)微管蛋白聚合抑制劑，和(b)mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶標)抑制劑。

本發明還提供一種用于治療增生性疾病的方法，包括向需要其的患者給予(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mTOR抑制劑的步驟。

本發明還提供(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mTOR抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。

本發明還提供聯合(b)mTOR抑制劑使用的(a)微管蛋白聚合抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。

本發明還提供聯合(a)微管蛋白聚合抑制劑使用的(b)mTOR抑制劑在制備用于治療增生性疾病的藥劑中的應用。

本發明進一步提供一種藥物組合物，包含(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mTOR抑制劑。

令人驚訝地，已發現在利用包含(a)微管蛋白聚合抑制劑、和(b)mTOR抑制劑的組合來治療增生性疾病中的效果大于單獨利用(a)或(b)能夠實現的效果。即，已發現本發明的組合具有加合或協同效應。

附圖說明

圖1是示出了本發明的組合的提出效果的示意圖。

圖2是示出了對于實例2化合物(Example?2compound)與替西羅莫司(temsirolimus)的組合對于各種癌細胞系的聯合指數值(combination?index?value)的圖表。

圖3是示出了利用實例2(化合物)處理的人腎異種移植物的免疫化學分析的照片。

圖4示出了與CA4P和本發明的化合物實例2(化合物)之間的血管性衰竭(腫瘤灌注減少)的比較水平有關的％灌注對照相對于化合物的量(mg/kg)的曲線圖。

圖5示出了與化合物實例2(化合物)在帶有MDA-MB-231原位乳腺實性腫瘤的Balb/c?nu/nu小鼠中的腫瘤生長抑制有關的腫瘤體積比(天*/第1天)相對于時間(天)的曲線圖。

圖6示出了用實例2(化合物)和mTOR抑制劑雷帕霉素(rapamycin)(+/-SEM)處理的Caki-1異種移植物的腫瘤體積(mm³)相對于時間(天)的曲線圖。

圖7示出了對于用實例2(化合物)和mTOR抑制劑雷帕霉素處理的具有Caki-1異種移植物的小鼠的存活的百分比存活相對于時間(天)的曲線圖。

具體實施方式

在整個本說明書及所附權利要求書中，除非上下文有其他要求，術語“包括”及變形如“包含”和“含有”應被理解為，暗示包括所述的整數或步驟、或整數或步驟的組，但不排除任何其他的整數或步驟、或整數或步驟的組。

本說明書中對任何現有公開(或來源其的信息)、或對已知的任何事情的提及，不是并且不應被視為承認或表示或任何形式的啟示，該現有公開(或來源于其的信息)或已知的事情形成本說明書所涉及的研究領域中的公知常識的一部分。

組合伴侶(a)：微管蛋白聚合抑制劑(TPI)