[發(fā)明專利]在第59位置處具有氨基酸替換的胰島素樣生長因子-1(IGF-1)類似物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080041981.4
• 申請日: 2010-07-22
• 公開（公告）號: CN102510757A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 董正欣;N·C·普萊利;M·L·烏弗萊特;張俊東;D·羅特曼;J·M·科姆斯托克
• 申請（專利權(quán)）人: 益普生制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/30
• 分類號: A61K38/30
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的新類似物、含有所述類似物的藥物組合物和所述類似物用于治療IGF-1受體介導(dǎo)的病狀如身材矮小癥、糖尿病治療、神經(jīng)變性病治療和軟骨修復(fù)的用途。更具體地，本發(fā)明涉及IGF-1的新類似物，其具有在第59位置處的氨基酸替換，例如(Asn⁵⁹)hIGF-1(1-70)-OH，和如本文定義的其他替換。

背景技術(shù)

IGF-1是一種具有胰島素樣和促有絲分裂生長的生物學(xué)活性的70個氨基酸的多肽激素。這種激素增強多種組織中細胞的生長，所述組織包括骨骼肌系統(tǒng)、肝、腎、腸、神經(jīng)系統(tǒng)組織、心臟和肺。

野生型IGF-1具有帶三個鏈內(nèi)二硫鍵的其中殘基對A⁶和A⁴⁸、A⁴⁷和A⁵²、以及A¹⁸和A⁶¹的側(cè)鏈各自形成二硫鍵的以下氨基酸序列(SEQ?ID?NO：50)：

Gly-Pro-Glu-Thr-Leu-Cys-Gly-Ala-Glu-Leu-Val-Asp-Ala-Leu-Gln-Phe-Val-Cys-

1???????????????5???????????????????10??????????????????15

Gly-Asp-Arg-Gly-Phe-Tyr-Phe-Asn-Lys-Pro-Thr-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-

????20??????????????????25??????????????????30??????????????????35

Arg-Ala-Pro-Gln-Thr-Gly-Ile-Val-Asp-Glu-Cys-Cys-Phe-Arg-Ser-Cys-Asp-Leu-

????????????40??????????????????45??????????????????50

Arg-Arg-Leu-Glu-Met-Tyr-Cys-Ala-Pro-Leu-Lys-Pro-Ala-Lys-Ser-Ala

55??????????????????60??????????????????65??????????????????70

盡管IGF-1存在于多種身體組織中，不過它通常以其中它與IGF結(jié)合蛋白(IGFBP)結(jié)合的非活性形式存在。6種相關(guān)的IGFBP是已知的，并且已經(jīng)命名為IGFBP1-IGFBP6。見，例如，Holly和Martin，“胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白：其純化、分析和調(diào)節(jié)作用的方法學(xué)綜述(Insulin-like?Growth?Factor?Binding?Proteins：A?Review?of?Methodological?Aspects?of?Their?Purification，Analysis?and?Regulation)”，Growth?Regul.，4(Suppl?1)：20-30(1994)。IGFBPs在IGF-1調(diào)節(jié)作用中通過對IGF-1作用產(chǎn)生抑制性和/或刺激性效應(yīng)而發(fā)揮重要作用。例如，約90％的循環(huán)型IGF-1存在于含有IGFBP-3和酸不穩(wěn)定亞基的三分子復(fù)合物中。此類復(fù)合物內(nèi)部的IGF-1不能與表面受體結(jié)合，并且因此是生物學(xué)無活性的。存在于三分子復(fù)合物內(nèi)部的IGF-1還比未復(fù)合的IGF-1具有明顯更長的半壽期。

IGF-1作用的破壞可以導(dǎo)致眾多生理性病癥，包括神經(jīng)變性病如運動神經(jīng)元疾病(即，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS))、肌營養(yǎng)不良和多發(fā)性硬化、軟骨病癥如骨關(guān)節(jié)炎、骨病如骨質(zhì)疏松癥、炎性病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、器官如心臟、腦或肝臟等的局部缺血性損傷。