[發(fā)明專利]ZNF217：乳腺癌復(fù)發(fā)、浸潤和轉(zhuǎn)移表型的一種新預(yù)后和預(yù)測生物標(biāo)志物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080041659.1
• 申請日: 2010-07-19
• 公開（公告）號(hào): CN102575291A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: P·科恩;J·文德雷爾;P·魯
• 申請（專利權(quán)）人: 利昂貝拉爾中心;克勞德伯納德里昂第一大學(xué)
• 主分類號(hào): C12Q1/68
• 分類號(hào): C12Q1/68
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 史悅

本發(fā)明涉及用于確定乳腺癌預(yù)后的方法和試劑盒。方法涉及確定取自患者的樣本中ZNF217基因的表達(dá)水平，其中ZNF217的過量表達(dá)與癌癥的轉(zhuǎn)移幾率和再發(fā)/復(fù)發(fā)幾率相關(guān)聯(lián)。

癌癥是主要的健康問題，每年使全世界幾百萬人死亡。癌癥的診斷方法已經(jīng)得到改進(jìn)，現(xiàn)在經(jīng)常有可能在早期診斷癌癥。為了使癌癥治療有效，需要精確和簡單的癌癥預(yù)后方法。

經(jīng)常基于組織學(xué)和臨床數(shù)據(jù)確定癌癥預(yù)后，如腫瘤大小、浸潤、擴(kuò)散到淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移。然而，這種確定方式經(jīng)常難以當(dāng)在臨床癥狀和組織學(xué)數(shù)據(jù)不可用或不可信時(shí)早期診斷的癌癥中進(jìn)行。

傳統(tǒng)地，乳腺癌標(biāo)志物如ERα(ER)(通過免疫組織化學(xué)檢測)和ERBB2/HER2(通過免疫組織化學(xué)和/或FISH檢測)已經(jīng)用于癌癥預(yù)后，并且ER-陰性和/或ERBB2/HER2-陽性的乳腺腫瘤是具有不良的預(yù)后的腫瘤。然而，約60-70％的乳腺癌是ER+乳腺癌，而ERBB2/HER2+乳腺癌僅代表全部乳腺癌的約15-20％。因此急需新的預(yù)后生物標(biāo)志物，或者向目前使用的生物標(biāo)志物增加新的預(yù)后/預(yù)測價(jià)值，或者預(yù)測癌癥的復(fù)發(fā)/再發(fā)，特別是在目前視為“具有較好預(yù)后的癌癥”的那些乳腺癌，即在ER-陽性乳腺癌中，和特別地，在ER-陽性HER2-陰性乳腺癌中。

近來，已提出了免疫組織學(xué)(ER、PR、HER2、KI67)和/或臨床(SBR)參數(shù)將乳腺癌分類為生物上獨(dú)特和行為完全不同的亞型(Blows等，2010；Cheang等，2009；Hugh等，2009；Millar等，2009；Nguyen等，2008)。不同分子亞組的預(yù)后和化學(xué)治療敏感性不同。Luminal-樣癌癥是ER+和/或PR(黃體酮受體)-陽性的，并且因此對(duì)于內(nèi)分泌治療敏感，具有比HER2+和Triple陰性亞型更有利的預(yù)后，甚至在不進(jìn)行任何治療的情況下。Luminal?B亞型與表達(dá)HER2或具有由KI67或SBR給出的高增殖表型的那些亞型等同(考慮觀察到的有絲分裂次數(shù))(Cheang等，2009；Hugh等，2009；Millar等，2009；Nguyen等，2008；Voduc等，2010)。已顯示Luminal?B乳腺癌具有比Luminal?A乳腺癌更不利的長期存活率(Blows等，2010；Cheang等，2009；Hugh等，2009；Nguyen等，2008；Voduc等，2010)。最重要的是關(guān)于旨在將Luminal亞類，特別是Luminal?A亞類重新分級(jí)的標(biāo)志物。

WO98/02539描述了來自癌癥相關(guān)的染色體20上擴(kuò)增區(qū)域的基因。披露的基因可以用作對(duì)20q13擴(kuò)增子特異的探針，用于監(jiān)測腫瘤細(xì)胞基因組中相應(yīng)序列的相對(duì)拷貝。根據(jù)此文件，ZABC-1基因(ZNF217基因)定位于20q13.2擴(kuò)增子的核心，并且在原發(fā)性和具有20q13.2擴(kuò)增的乳癌細(xì)胞系中過量表達(dá)。根據(jù)WO98/02539，是否存在20q13蛋白和/或20q13蛋白的表達(dá)水平是是否存在癌癥或癌癥程度的指示。然而，在WO98/02539中，腫瘤樣本中未測量ZABC-1基因(ZNF217基因)的表達(dá)水平，而較短的無病存活僅與高水平20q13擴(kuò)增相關(guān)聯(lián)。

WO2006/065940描述了新的預(yù)后和治療靶標(biāo)，HTPAP基因，當(dāng)其擴(kuò)增后可以在乳腺癌患者中賦予不良的預(yù)后。HTPAP基因的擴(kuò)增可以與其它擴(kuò)增如ZNF217擴(kuò)增子的檢測相關(guān)。

Sun?Guiqin等(2008)描述了ZNF217沉默對(duì)于人類卵巢癌細(xì)胞系生物行為的影響(Sun等，2008)。

根據(jù)Li?Jing等(2006)，ZNF217擴(kuò)增與卵巢癌顯著相關(guān)(Li等，2006)。

Quinlan等(2007)關(guān)注ZNF217是致癌基因的證據(jù)，其在多種癌癥中擴(kuò)增(Quinlan等，2007)。

Huang?Guiqing等(2005)提供了實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，顯示ZNF217抑制與化學(xué)治療和端粒功能紊亂有關(guān)的細(xì)胞死亡(Huang等，2005)。

WO03/079748涉及通過ZNF217抑制的癌癥治療的作用增強(qiáng)。