[發明專利]穩定的含胰島素的非水液體藥物組合物

無效

• 申請號: 201080040925.9
• 申請日: 2010-09-16
• 公開（公告）號: CN102481343A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發明（設計）人: H.納韋爾;F.A.費格;T.赫格-延森;C.H.菲恩博
• 申請（專利權）人: 諾沃—諾迪斯克有限公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/14;A61K47/18;A61K9/107
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 馬崇德;劉健

本發明的領域

本發明涉及包含至少一種胰島素和至少一種脂質的、穩定的非水液體藥物組合物。還描述的是制備包含至少一種脂質的藥物組合物的方法和純化脂質、共溶劑、表面活性劑或包含脂質的藥物組合物的方法。

本發明的背景

對于口服胰島素來說，已經證明以前的含胰島素的脂質基組合物是非常有效的。然而，由于存在脂質雜質和降解產物，這些組合物的保存限期低于3個月。藥物開發需要至少2年的保存限期。

生產的脂質、天然脂質、辛酸酯和表面活性劑可以含有濃度大約為10-200?ppm的醛和酮。此外，脂質接觸空氣可以導致氧化并形成醛。在無水脂質組合物中鑒定的兩種主要胰島素降解產物是醛衍生的降解產物。

在保持胰島素的化學穩定性同時，在含水制劑中通常允許在含水藥物組合物中的賦形劑中含有至多大約200?ppm量的醛和酮。如果醛和酮高于該限制，則會形成降解產物，例如高分子量聚合物(HMWP)(Brange等人(1992)Pharmaceutical?Research.?9:727-734)。

眾所周知，為了穩定的目的，含水藥物組合物可以包含例如乙二胺。例如，WO2006125763描述了包含乙二胺作為緩沖劑的含水藥物多肽組合物。

然而，仍然需要找出使包含一或多種脂質的非水液體胰島素藥物組合物穩定的方法。

由此，本發明的目標是提供包含脂質和胰島素的非水液體藥物組合物，要求其是化學上穩定的，并由此具有可接受的保存期限。還提供了獲得含有至少一種脂質的藥物組合物的方法，和純化該組合物和/或該組合物的組分從而獲得化學穩定性的方法。

本發明概述

本發明涉及含有至少一種脂質、至少一種胰島素、至少一種凈化劑和任選至少一種表面活性劑的非水液體藥物組合物，其中凈化劑是含氮的親核化合物，例如胺，例如二胺、三胺、羥基胺、肼或酰肼。在一方面，非水液體藥物組合物中的凈化劑是乙二胺或其衍生物。

在一方面，非水液體藥物組合物中的脂質是高純度的脂質。

還描述了純化脂質、共溶劑、表面活性劑或含有脂質的藥物組合物的方法，其中在含氮的、表面活性劑相容的、親核的基質上進行純化，由此除去過量的醛。此外，還描述了非水液體藥物組合物，在這種藥物組合物中，已經利用所述方法將脂質純化。

附圖的簡要說明

圖1∶NMR譜，表示從兩種不同的等級的Labrasol中除去醛。??

圖2∶?標準曲線MBTH醛分析

圖3∶?在液體脂質中口服胰島素B29K(N(eps)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG)A14E?B25H?desB30的衍生物的穩定性與脂質混合物的純化程度的關系。每個制劑1-6的內含物示于表9中

圖4∶?溶于各種來源的丙二醇中的胰島素B29K(N(eps)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG)A14E?B25H?desB30的衍生物的穩定性。??

圖5∶?胰島素B29K(N(eps)十八烷二酰-gGlu-OEG-OEG)A14E?B25H?desB30的衍生物在含有各種Labrasol源的液體脂質制劑中的穩定性。

發明說明

意外地發現，含有一或多種脂質和任選一或多種表面活性劑的非水液體胰島素藥物組合物，通過利用本公開的方法向該組合物中加入凈化劑和/或對該脂質進行純化，可以實現化學穩定。

本發明尤其有效用于藥物組合物的大規模制備，其中，在生產期間常常出現應激狀態，例如，濕度和空氣。

本文使用的術語“凈化劑”是指為了除去反應性雜質例如醛和酮或使其失活而加入到藥物組合物中的化學物質。醛和酮可以與例如胰島素(A1、B1或B29)的游離氨基反應，導致希夫堿的形成，這種堿可以轉化為無用產物，例如胰島素共價二聚體。按照本發明的“凈化劑”含有能夠與醛和/或酮反應的親核官能團。

在本發明的一方面，非水胰島素藥物組合物進一步含有共溶劑，例如丙二醇。