[發明專利]含有拉坦前列素的水性滴眼劑以及抑制拉坦前列素對樹脂的吸附的方法

無效

• 申請號: 201080040579.4
• 申請日: 2010-09-17
• 公開（公告）號: CN102481301A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發明（設計）人: 中島朋子;朝山和喜子;多鹿哲也
• 申請（專利權）人: 千壽制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/5575
• 分類號: A61K31/5575;A61K9/08;A61K31/5377;A61K47/12;A61K47/22;A61K47/34;A61P27/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 熊玉蘭;高旭軼

技術領域

本發明涉及含有拉坦前列素(latanoprost)的水性滴眼劑。本發明另外涉及抑制拉坦前列素對樹脂的吸附的方法。

背景技術

青光眼的至少一部分是以以眼壓(IOP)上升為原因的進行性視神經障礙為特征的一組眼疾病。在日本，青光眼是繼糖尿病性視網膜病的第二位失明原因。

作為前列腺素F_2α衍生物的拉坦前列素對前列腺素受體即FP受體有高選擇性，具有使房水的葡萄膜鞏膜流出量增加而使眼壓降低的效果。拉坦前列素有時可見結膜充血等副作用，但其多為輕度和一過性的，另外，由于1日1次的滴眼是有效的等原因，其廣泛用作青光眼治療用滴眼藥。

但是，拉坦前列素在水性溶劑中特別容易與樹脂吸附，因此在廣泛應用的樹脂制容器中填充、保存的情況下，拉坦前列素吸附于容器內側，產生滴眼劑中的有效濃度降低的問題。另外，拉坦前列素具有在水溶液中容易由于熱而分解的性質，因此拉坦前列素滴眼劑需冷藏保存。因此，認為在青光眼或高眼壓癥患者中依從性降低。另外，在滴眼劑等眼科用組合物的制備中，常常經歷應用樹脂膜的滅菌過濾工程，以及應用樹脂制管等的填充工程。但是，拉坦前列素容易與過濾膜、管等吸附，因此在制備時拉坦前列素的有效濃度減少也成為問題。

因此一直以來，關于拉坦前列素在水溶液中的穩定化、以及與樹脂制容器的吸附的抑制，進行了各種研究。例如，作為填充滴眼液等眼科用水性組合物的容器，公開了采用聚丙烯制容器(專利文獻1)、采用應用聚對苯二甲酸乙二酯和多芳基化合物的聚合物合金成形的樹脂制容器的技術(專利文獻2)。另外，公開了通過加入非離子表面活性劑抑制拉坦前列素在水溶液中的分解以及與樹脂制容器的吸附的技術(專利文獻1～5)。這種非離子表面活性劑列舉了聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，蔗糖脂肪酸酯等(專利文獻3)。進一步地，也示出聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨醇酯80)或聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油使與容器的吸附得到抑制(專利文獻4以及5)。但是，在這些現有技術中，拉坦前列素在水溶液中的穩定化，以及拉坦前列素在水性溶劑中與樹脂制容器吸附的抑制效果不充分，期望對其進行改進。

另一方面，對于作為非離子表面活性劑的泰洛沙泊，公開了其用作含有前列腺素衍生物的醫藥組合物的助溶劑(專利文獻6)，以及在含有拉坦前列素的水性眼科用水包油型乳劑的配制中使用(專利文獻7)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：特表2002－520368號公報

專利文獻2：特開2005－60388號公報

專利文獻3：國際公開第2008/096804號小冊子

專利文獻4：特開2009－40727號公報

專利文獻5：特開2002－161037號公報

專利文獻6：特開平10－182465號公報

專利文獻7：特表2009－511442號公報。

發明內容

發明要解決的課題

本發明的目的是提供含有拉坦前列素的水性滴眼劑，所述滴眼劑是抑制對樹脂吸附引起的拉坦前列素有效濃度的減少、以及提高拉坦前列素的穩定性(尤其是熱穩定性)的制劑。另外，本發明的目的是提供抑制拉坦前列素對樹脂的吸附的方法。

解決課題的手段

為了解決上述課題，本發明人進行了深入研究，結果發現，通過在含有拉坦前列素的水性滴眼劑中包含表面活性劑、以及碳原子數3～10的脂肪族單或二羧酸或其鹽，與僅添加表面活性劑的現有方法比較，拉坦前列素對樹脂的吸附更顯著地抑制，以及與該現有方法比較拉坦前列素在水溶液中的穩定性(尤其是熱穩定性)更加顯著地提高，從而完成本發明。

即，本發明涉及下列［1］～［20］。

［1］含有拉坦前列素、表面活性劑、以及碳原子數3～10的脂肪族單或二羧酸或其鹽的水性滴眼劑。

［2］上述項目中記載的水性滴眼劑，其進一步地含有噻嗎咯爾(timolol)或其鹽。

［3］上述項目中記載的水性滴眼劑，其中所述碳原子數3～10的脂肪族單或二羧酸是山梨酸。

［4］上述項目中記載的水性滴眼劑，其中所述表面活性劑是非離子表面活性劑。

［5］上述項目中記載的水性滴眼劑，其中所述非離子表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯烷基醚類、聚氧乙烯烯基醚類、聚氧乙烯烷基苯基醚類、聚氧乙烯烯基苯基醚類以及聚氧乙烯炔基苯基醚類。