[發明專利]硫化氫生成酶抑制劑

無效

• 申請號: 201080039702.0
• 申請日: 2010-09-01
• 公開（公告）號: CN102482662A
• 公開（公告）日: 2012-05-30
• 發明（設計）人: 菊池紗奈惠;成瀨敦;櫻井孝治
• 申請（專利權）人: 羅蒂株式會社
• 主分類號: C12N9/99
• 分類號: C12N9/99;A23L1/30;A61K31/353;A61P1/02;A61P43/00;A61Q11/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 馮雅

技術領域

本發明涉及一種以兒茶素類作為有效成分的硫化氫生成酶抑制劑。

背景技術

硫化氫是具有刺激性氣味的氣體，已知具有刺激皮膚粘膜和引起呼吸麻痹等毒性。其毒性在社會學領域也被視作問題，希望除去硫化氫。在自然界中，硫化氫包含于火山氣體和溫泉等中，在人為方面，硫化氫通過石油化學工業等產生。此外，硫化合物有時被厭氧性細菌等還原而產生硫化氫，例如厭氧性細菌有時在污物和廢水等中繁殖而產生硫化氫。此外，產生硫化氫的細菌中，也有作為口腔內細菌或腸內細菌在機體內生存的細菌。這些細菌以食物殘渣和機體內的蛋白質為原料產生硫化氫。還已知機體內生成內源性硫化氫。

已知硫化氫的毒性機理是因硫化氫的高反應性而導致對皮膚粘膜的刺激以及細胞色素c氧化酶的抑制。細胞色素c氧化酶抑制作用迅速發生，因此暴露于高濃度的硫化氫時，肺的氧分壓急劇降低，以至昏倒。此外，認為硫化氫在腦內增強NMDA受體的活性(非專利文獻1)。

如上所述，硫化氫也由口腔內細菌或腸內細菌產生。由口腔內細菌或腸內細菌產生的硫化氫與自然界中或工業水平上產生的硫化氫相比規模較小。但是，如果機體內產生硫化氫，則該個體將以非常封閉的狀態暴露于硫化氫，其影響是直接的。此外，產生的硫化氫會帶來口臭、腸內氣體臭之類的惹人厭惡、令人不快的氣味。因此，對于由口腔內細菌或腸內細菌產生的硫化氫，希望對其進行阻斷或抑制。另外，呼氣中的揮發性硫化物(VSC)中，硫化氫、甲硫醇和二甲硫醚約占90％，硫化氫可以說是口臭的主要原因之一。

在口腔內，口腔內的脫落上皮細胞和白細胞、食物殘渣等被來源于細菌的蛋白酶分解成半胱氨酸和甲硫氨酸等含硫氨基酸，然后在硫化氫生成酶和甲硫氨酸酶的作用下生成硫化氫。作為口腔內的硫化氫生成酶，報道了半胱氨酸脫硫基酶和胱硫醚β合成酶等。

專利文獻1揭示了由假單胞菌屬細菌和大腸桿菌純化的揮發性硫化合物生成抑制劑。但是，該抑制劑的目的是應用于以特定的醛、十一烯醛、脂環族酮等香料作為有效成分的家用制品，無法安全地應用于人體等。

專利文獻2揭示了含有水溶性難消化性糖類作為有效成分的減少腸內硫化氫的組合物。但是，專利文獻2的減少腸內硫化氫的效果僅限于腸內，其減少機理也不明。

專利文獻3揭示了阻斷、抑制機體內的硫化氫的生成的鎮痛用組合物。但是，專利文獻3的包含DL-炔丙基甘氨酸和β-氰基苯胺的鎮痛用組合物是抑制胱硫醚γ裂合酶、抑制機體內的內源性硫化氫的生成的組合物。

非專利文獻4揭示了兒茶素衍生物抑制來源于牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas?gingivalis)的蛋白酶。但是，關于硫化氫生成酶的抑制既沒有記載也沒有啟示。

非專利文獻5揭示了綠茶兒茶素抑制金屬蛋白酶。

但是，關于硫化氫生成酶的抑制既沒有記載也沒有啟示。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利特開2008-173441號公報

專利文獻2：日本專利特開2007-99672號公報

專利文獻3：日本專利特開2007-112735號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Abe，K，Kimura?H，J.神經科學(Neurosci.)16，1066-71，1996

非專利文獻2：Persson?S，Edlund?M-B，Claesson?R，Carlsson?J：口腔微生物免疫(Oral?Microbiol?Immunol.)1990；5：195-201

非專利文獻3：Tanaka?M，Yamamoto?Y，Kuboniwa?M，Nonaka?A，Nishida?N，Maeda?K，Kataoka?K，Nagata?H，Shizukuishi?S：微生物傳染(Microbes?and?Infection)2007；6：1078-1083

非專利文獻4：Okamoto?M，Sugimoto?A，Leung?K-P，Nakayama?K，Kamaguchi?A，Maeda?N：口腔微生物免疫(Oral?Microbiol.Immunol.)2004；19：118-120

非專利文獻5：Demeule?M，Brossard?M，Page?M，Gingras?D，Beliveau?R：生物化學生物物理學報(Biochim?Biophys?Acta.)2000；1478：51-60.

發明內容

發明所要解決的技術問題