[發(fā)明專利]包含明膠的骨再生劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080039114.7
• 申請(qǐng)日: 2010-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN102625717A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 平塚崇浩;大屋章二;西村一郎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 富士膠片株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61L27/00
• 分類號(hào): A61L27/00;A61K38/17;A61P19/00;C07K14/78
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 劉鴻林;張曉威

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及骨再生劑和骨補(bǔ)充制劑，二者均包含明膠。

背景技術(shù)

身體組織主要由細(xì)胞和胞外基質(zhì)(高分子結(jié)構(gòu))組成。從細(xì)胞分泌的胞外基質(zhì)提供細(xì)胞在其中發(fā)揮功能的水合空間或細(xì)胞支架。另外，胞外基質(zhì)還充當(dāng)從細(xì)胞分泌的各種生長(zhǎng)因子的儲(chǔ)庫(kù)，并且對(duì)細(xì)胞功能的表達(dá)或細(xì)胞分化具有很大的影響。活體內(nèi)胞外基質(zhì)和細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用對(duì)各種生命活動(dòng)具有影響。

近幾年，高度發(fā)達(dá)的醫(yī)學(xué)技術(shù)(藉此使用人工器官、基因療法和再生藥物治療嚴(yán)重疾病)已在臨床上取得顯著成功并引起全球范圍的關(guān)注。其中，利用在組織再生中起主要作用的三種主要因素(即細(xì)胞、生長(zhǎng)因子和胞外基質(zhì))使損傷的組織或器官再生的再生藥物作為未來一代的治療方法已引起人們的關(guān)注。事實(shí)上，對(duì)于培養(yǎng)的皮膚或角膜而言，已實(shí)現(xiàn)了此類再生藥物。

整形外科或牙科領(lǐng)域的骨再生作為再生藥物的應(yīng)用實(shí)例已經(jīng)引起了很大關(guān)注。換言之，當(dāng)骨病出現(xiàn)在腿或腰部時(shí)，其引起步行不能。當(dāng)此類骨病出現(xiàn)在牙齒部位時(shí)，其引起食物攝入困難。因此認(rèn)為骨病引起QOL的顯著降低。目前，已知的骨再生治療制劑的代表性實(shí)例包括：用于治療脊柱損傷的Infuse(BMP-2與膠原海綿的組合)；以及被用作使牙槽骨再生的骨補(bǔ)充劑的BioOss(脫蛋白的粉碎的牛骨)、Puros(粉碎的人骨制品)、Gem21(PDGF和βTCP)、Osferion(βTCP)和Teruplug(在美國(guó)使用的名稱為：FOUNDATION；一種膠原海綿)。已知的骨再生治療劑的必要性質(zhì)包括：1.維持結(jié)構(gòu)所需的強(qiáng)度；2.確保骨再生所需的空間；3.骨再生所需的細(xì)胞支架；4.骨再生必需的細(xì)胞分化和生長(zhǎng)；以及5.伴隨骨再生的降解性。

在牙科領(lǐng)域，已知使用上述骨再生治療制劑的代表性疾病包括：1.嵴增高；2.牙槽保護(hù)(socket?preservation)；3.牙周骨質(zhì)缺損再生；4.植入骨再生；以及5.竇底提升。支架材料在上述疾病中促進(jìn)骨再生的重要性已得到認(rèn)同。然而，在目前的情況下，上述制劑依賴于其中包含的藥劑(BMP或RDGF)的骨再生能力。此類支架材料被認(rèn)為是作為用于在患部確保一定空間(強(qiáng)度)的產(chǎn)品。在許多情況下，無機(jī)材料被廣泛用作此類支架材料。

一般而言，在許多情況下，膠原或者作為所述膠原的變性產(chǎn)物的明膠被廣泛用作再生藥物中的支架材料(有機(jī)材料)。已知高取向的膠原作為骨再生材料在鈣化中起到重要作用(非專利文件1)。因此，用膠原制成的海綿已作為骨再生材料被投放市場(chǎng)(Teruplug(FOUDATION；Olympus?Terumo?Biomaterials?Corp.))。然而，使用膠原海綿的骨補(bǔ)充材料僅為組織形成提供支架，并且單獨(dú)使用此類膠原海綿不能形成骨(非專利文件2)。而且，根據(jù)以前的發(fā)現(xiàn)，從未知曉作為膠原的變性產(chǎn)物的明膠具有骨再生作用。就明膠而言，據(jù)記載：1.單獨(dú)使用明膠海綿抑制骨再生(非專利文件3)，和2.明膠的骨再生能力低于膠原(非專利文件4)。另外，已報(bào)道，與通過對(duì)膠原進(jìn)行熱處理而制備的明膠海綿一樣，人工骨成分β-TCP中沒有形成骨(非專利文件2和5)。如上所述，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到被廣泛用作再生藥物的基質(zhì)材料的明膠不適合作為骨再生治療劑的支架材料。對(duì)于自身不能形成骨的補(bǔ)充材料而言，已研究了用作為生理活性物質(zhì)的血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)或骨形態(tài)生成蛋白(BMP)浸漬所述補(bǔ)充材料的方法(專利文件1)。但是，由于此類生理活性物質(zhì)的純化蛋白價(jià)格昂貴，所以該方法未得到廣泛應(yīng)用。

另一方面，生物高分子例如明膠已被廣泛用作醫(yī)療材料。由于近年來基因工程技術(shù)的進(jìn)步，已通過將基因引入大腸桿菌或酵母中來合成蛋白質(zhì)。通過這一方法已合成了各種類型的重組的膠原樣蛋白(例如，專利文件2和3)。此類重組的膠原樣蛋白比天然明膠更有利，因?yàn)樗鼈兙哂蟹浅３錾姆歉腥拘院途恍裕约坝捎谝褱y(cè)定了它們的序列，因此可精確地設(shè)計(jì)其強(qiáng)度和降解性。然而，迄今為止提出的所述重組明膠的預(yù)期用途僅是用作天然明膠的替代材料。當(dāng)然，所述重組明膠作為骨再生劑的預(yù)期用途仍是未知。

現(xiàn)有技術(shù)文件

專利文件

[專利文件1]日本專利公布(特開)No.2004-203829

[專利文件2]美國(guó)專利No.6,992,172

[專利文件3]WO?2008/103041

非專利文件

[非專利文件1]Tabata等人，Biomaterials?19，807-815，1998。

[非專利文件2]Biomaterials?26：2501-2507，2005