[發明專利]治療瘧疾和預防瘧疾傳播的化合物

在審

• 申請號: 201080038071.0
• 申請日: 2010-08-27
• 公開（公告）號: CN102595894A
• 公開（公告）日: 2012-07-18
• 發明（設計）人: 蘇新傳;苑京;迪帕克·拉杰;西蒂波恩·帕塔拉蒂洛克拉特;蘭·約翰遜;黃瑞麗
• 申請（專利權）人: 美國政府衛生與公眾服務部
• 主分類號: A01N43/40
• 分類號: A01N43/40;A61K31/445
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;彭鯤鵬

政府利益

本公開內容開發期間進行的工作利用了美國衛生署的內部支持。美國政府享有本發明的某些權力。

技術領域

本發明涉及治療性化合物、含有該治療性化合物的藥物組合物以及它們在預防和治療瘧疾感染中的應用。

背景技術

惡性瘧原蟲(Plasmodium?falciparum)的生命周期是任何生物中最復雜的生命周期之一。其完整的生命周期包括在人以及蚊體內的細胞內階段和細胞外階段。

對新人類宿主的感染在攜帶者蚊食血時開始。在叮咬進食的過程中，蚊唾液中含有孢子(Sporoziote)的唾液被注入人類宿主體內。雖然這些孢子中的一些進入血流，但最近的工作表明大多數孢子沉積在真皮中，而并不直接進入血中。在注入皮膚后3小時內，大多數孢子經血流、淋巴系統或通過組織直接遷移而離開注入位點。無論采取何種途徑，孢子必須通過皮膚和最終靶器官肝臟二者中的細胞屏障而遷移。對這一點，最近表明瘧原蟲孢子能夠無需在細胞內啟動復制就穿過細胞。

一旦孢子處于血流中，它們就開始快速定位到肝臟。這種對肝臟組織的偏好是由孢子的主要表面蛋白即環孢蛋白(CSP)與肝臟的松散的基底膜中存在的高度硫酸化的蛋白聚糖之間的相互作用介導的。一旦孢子抵達肝臟，似乎孢子利用包括滑行運動的過程活躍地侵入庫普爾細胞。這一不涉及鞭毛的過程涉及了寄生蟲膜蛋白與寄生蟲分泌的細胞外多糖基質之間的相互作用。另外，細胞侵襲涉及孢子(zoite)頂端存在的稱為微絲和棒狀體的分泌細胞器的蛋白和其他分子的有序釋放。隨后孢子穿過所侵襲的細胞，穿入血竇空間，并進而遷移通過若干其他肝細胞。孢子然后侵襲最終的肝細胞，并且寄生蟲形成稱為寄生泡(PV)的包裝結構。此時，這種生物開始了肝臟階段(LS)生長。

對這種生物在肝臟階段的生長了解很少。不過，所知的是在PV形成后，孢子分化為肝臟原蟲。此分化之后，是快速的生長和通過稱為紅細胞外分裂生殖的過程進行的無性復制，這需要具有從宿主獲得營養的能力，以及使細胞體積增大但不損傷宿主細胞的能力。這后一種能力與寄生蟲賦予宿主細胞抗凋亡的能力相關。生命周期的這一階段在微裂子的產生中達到頂點，所述微裂子釋放入血。

一旦進入血中，寄生蟲開始生命周期的血液階段或紅細胞階段。正是感染的這一階段導致了與瘧疾相關的病理情況。由于早期瘧原蟲的環狀形態，該階段也稱為環階段。在該期中，微裂子侵襲紅細胞并經歷營養期，在營養期中寄生蟲變大。瘧原蟲的變大導致活躍代謝，這包括消化宿主細胞質和水解血紅蛋白。隨著導致裂殖體形成的多輪核分裂，營養期結束。這些裂殖體然后出芽成微裂子，所述微裂子在所感染的紅細胞破裂時釋放。一旦釋放，微裂子就感染新的紅細胞，并開始另一輪血液階段復制。

在隨后幾輪復制中，一些寄生蟲從無性復制策略轉變為有性復制策略。在這種復制策略中，一些寄生蟲分化為大配子體或小配子體。這些包含單核的配子體是充滿整個紅細胞的大寄生蟲。在其釋放入血之后，配子體被蚊在食血過程中攝入。這開始了稱為產孢子周期的過程。

一旦進入蚊的胃中，小配子體穿入大配子體，導致合子形成。合子形成后不久，發生減數分裂，并且球形合子轉化為稱作動合子的伸長的游動細胞。動合子利用其運動能力穿入所食血液周圍的基質，并穿過若干層表皮細胞，之后穿過表皮的基底側而出來。在到達基底表面時，動合子開始其向卵囊的轉化。

卵囊的成熟是一個長期過程，需要約12天。該過程中，卵囊的尺寸長大，最終直徑變為50～60μm。在該期中的一些時間點，產生孢子。這些孢子有運動能力，不過這種運動性還不成熟。最后，在很大程度上由于稱為出口半胱氨酸蛋白酶(egress?cysteine?protease，ECP1)的半胱氨酸蛋白酶的作用，孢子從卵囊釋放。

一旦釋放，孢子通過循環的血淋巴被帶到蚊的所有組織中。在到達唾液腺的基底層時，孢子外表面上的配體與受體相互作用，從而使孢子附著在基底面上。寄生蟲移動穿過基底層，并侵襲唾液腺的腺泡細胞。該侵襲由短壽液泡介導，短壽液泡使孢子穿過腺泡細胞的細胞質，并穿出端面。該過程在孢子最終上行到唾液腺導管時結束。因此，孢子易于在下一次食血過程中感染新的宿主。