[發明專利]制備三環衍生物的方法

無效

• 申請號: 201080037686.1
• 申請日: 2010-06-29
• 公開（公告）號: CN102548958A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 金明華;芮仁海;崔鐘熙
• 申請（專利權）人: 第一藥品株式會社
• 主分類號: C07C231/02
• 分類號: C07C231/02;C07C237/38;C07C51/367;C07C63/68
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;梁興龍

1.制備化學式1的三環衍生物的方法，如下述反應式1所示，所述方法包括：

步驟a：通過使化學式5的化合物與化學式2的化合物發生酰胺化，制備化學式6表示的偶聯化合物；

步驟b：在堿性條件下，通過用磺酰鹵(RSO₂Y)化合物對所述步驟a中制得的化學式6的化合物進行取代，引入磺?；?-SO₂R)；以及

步驟c：通過對所述步驟b中制得的化學式7的化合物進行取代，引入硝基：

[反應式1]

其中，R為未取代或鹵素取代的C₁-C₄烷基，或者為未取代或C₁-C₄烷基取代的苯基；并且

Y為氟或氯。

2.如權利要求1所述的方法，其中，所述磺酰鹵(RSO₂Y)化合物為選自于由甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯和三氟甲磺酰氯所組成的組中的一種。

3.如權利要求1所述的方法，其中，將通過重結晶對所述步驟a中制得的化學式6的化合物進行純化而得到的化合物用于所述步驟b。

4.如權利要求3所述的方法，其中，所述重結晶使用選自于由甲醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈或它們的溶劑混合物所組成的組中的一種作為重結晶溶劑。

5.如權利要求1所述的方法，其中，將通過重結晶對所述步驟b中制得的化學式7的化合物進行純化而得到的化合物用于所述步驟c。

6.如權利要求5所述的方法，其中，所述重結晶使用選自于由乙腈、乙酸乙酯和甲苯所組成的組中的一種作為重結晶溶劑。

7.如權利要求1所述的方法，其中，進行所述步驟c制得的化學式1的化合物通過重結晶進行純化。

8.如權利要求7所述的方法，其中，所述重結晶使用甲醇和乙醇的溶劑混合物作為重結晶溶劑。

9.制備化學式2的化合物的方法，如下述反應式2所示，所述方法包括：

步驟1：將化學式8的2-氟間苯二甲酸化合物與醇進行酯化；

步驟2：通過將所述步驟1中制得的化學式9的化合物水解，制備化學式10的化合物；

步驟3：使所述步驟2中制得的化學式10的化合物與胺化合物發生酰胺化，制備化學式3的化合物；

步驟4：通過將所述步驟3中制得的化學式3的化合物進行還原，制備化學式4的化合物；以及

步驟5：將所述步驟4中制得的化學式4的化合物水解；

[反應式2]

其中，

R²為C₁-C₈直鏈或支鏈烷基；X為C₄-C₆環氨基，或者為C₁-C₄直鏈或支鏈烷基取代的單烷基氨基或二烷基氨基。

10.如權利要求9所述的方法，其中，所述步驟1的醇是C₁-C₈直鏈或支鏈的醇。

11.如權利要求9所述的方法，其中，所述步驟3的酰胺化使用混合酸酐法。

12.如權利要求9所述的方法，其中，所述步驟3的胺化合物為C₄-C₆環胺，或者為C₁-C₄直鏈或支鏈烷基取代的單烷基胺或二烷基胺。

13.如權利要求12所述的方法，其中，所述環胺為哌啶或吡咯烷，所述烷基胺為二甲胺或二乙胺。

14.如權利要求9所述的方法，其中，所述步驟4的還原使用硼氫化鈉(NaBH₄)或氫化鋁鋰(LiAlH₄)作為還原劑。

15.如權利要求9所述的方法，其中，將通過重結晶對所述步驟4中制備的化學式4的化合物進行純化而得到的化合物用于所述步驟5。

16.如權利要求15所述的方法，其中，所述重結晶使用選自于由乙醚、四氫呋喃和乙酸乙酯所組成的組中的一種作為重結晶溶劑。