[發明專利]雙環雜環化合物的立體選擇性合成方法

有效

• 申請號: 201080034450.2
• 申請日: 2010-07-30
• 公開（公告）號: CN102471288A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: M.奧斯特梅爾;J.達尤布勒;G.赫切勒;S.克林;M.桑塔戈斯蒂諾
• 申請（專利權）人: 貝林格爾.英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D239/70
• 分類號: C07D239/70;C07D403/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

1.立體選擇性制備式(1A)化合物的方法，該化合物任選呈其互變異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽形式，

其特征在于該方法包括反應步驟(A)、(B)、(V)、(X)、(R)、(S)和(T)，其中

(A)表示使1，4-環己二酮-單亞乙基縮酮反應，以形成式(1)化合物，

(B)表示使式(1)化合物反應，以形成式(2)化合物，

(V)表示使式(2)化合物與保護基試劑反應，以形成式(19)化合物，

(X)表示使式(19)化合物反應，以形成式(18)化合物，

(R)表示使式(18)化合物與式(23)化合物反應，以形成式(21)化合物，

(S)表示由式(21)化合物裂解保護基，形成式(22)化合物，

且

(T)表示將式(22)化合物氯化且隨后與3-氯-2-氟苯胺反應，

其中步驟(A)至(T)按照所述順序依次進行，且

保護基Sg¹可表示選自任選被取代的芐基、Cbz和任選被取代的乙酰基的基團，

保護基Sg²可表示任選被取代的芐基。

2.權利要求1的方法，其用于立體選擇性制備式(1A)化合物，其特征在于該方法由方法步驟(R)、(S)和(T)組成。

3.權利要求1的方法，其用于立體選擇性制備式(18)化合物，其特征在于該方法由方法步驟(A)、(B)、(V)和(X)組成。

4.立體選擇性制備式(1B)化合物的方法，該化合物任選呈其互變異構體形式，及任選呈其藥理學上可接受的酸加成鹽形式，

其特征在于該方法包括反應步驟(A)、(B)、(Z)、(H)、(P)、(Q)、(M)、(N)和(O)，其中

(A)表示使1，4-環己二酮-單亞乙基縮酮反應，以形成式(1)化合物，

(B)表示使式(1)化合物反應，以形成式(2)化合物，

(Z)表示使式(2)化合物反應，以形成式(16)化合物，

(H)表示使式(16)化合物反應，以形成式(6)化合物，

(P)表示使式(6)化合物與式(23)化合物反應，以形成式(7)化合物，

(Q+M)表示由式(7)化合物裂解保護基，形成式(12)化合物，

且

(N+O)表示將式(12)化合物氯化且隨后與3-氯-2-氟苯胺反應，

其中步驟(A)至(O)按照所述順序依次進行，且

保護基Sg¹可表示選自任選被取代的芐基、Cbz和任選被取代的乙酰基的基團，

保護基Sg²可表示任選被取代的芐基，

保護基Sg³可選自Boc和烯丙氧基羰基。

5.權利要求4的立體選擇性制備式(1B)化合物的方法，其特征在于在該方法中，方法步驟[(Z)，(H)]被方法步驟[(C)，(D)，(E)或(F)，和(G)]來代替，其中

(C)表示使式(2)化合物反應，以形成式(3)化合物，

(D)表示使式(3)化合物反應，以形成式(4)化合物，

(E)或(F)表示使式(4)化合物反應，以形成式(5)化合物，

在步驟(F)中，化合物(5)未被分離，且

(G)表示使式(5)化合物反應，以形成式(6)化合物，

其中步驟(C)至(G)按照所述順序依次進行，且

保護基Sg¹可表示選自任選被取代的芐基、Cbz和任選被取代的乙酰基的基團，

保護基Sg³可表示選自Boc和烯丙氧基羰基的基團。