[發明專利]HLA-Gα1多聚體及其藥學用途

無效

• 申請號: 201080034346.3
• 申請日: 2010-06-16
• 公開（公告）號: CN102574905A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 勞倫斯·呂洛;雅克斯-弗朗索瓦·馬丁
• 申請（專利權）人: HLA-G科技公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;A61K39/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 張穎;樊衛民

技術領域

本發明涉及新穎多聚體和其藥學用途。本發明更具體來說涉及HLA-G抗原的α1多肽的多聚體。本發明還涉及產生這種多聚體的方法、包含這種多聚體的藥物組合物，以及它們用于治療各種疾病、包括器官/組織排斥的用途。

背景技術

主要組織相容性復合體(MHC)抗原分為三個主要類別，即I類抗原、II類抗原(HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR)和III類抗原。

I類抗原包含：典型抗原HLA-A、HLA-B和HLA-C，其具有與β2微球蛋白締合的3個球狀結構域(α1、α2和α3)；以及非典型抗原HLA-E、HLA-F和HLA-G。

HLA-G是由正常人胎盤上皮細胞的絨毛外滋養層和角膜表達的非典型HLA?I類分子。HLA-G抗原基本上由胎盤的細胞滋養層細胞表達，并充當胎兒防御母體免疫系統(無母體排斥)的免疫調節劑。HLA-G基因的序列已被描述(例如Geraghty等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1987，84，9145-9149；Ellis；等人，J.Immunol.，1990，144，731-735)并包含4396個堿基對。該基因由8個外顯子、7個內含子和3′未翻譯端構成，分別對應于以下結構域：外顯子1：信號序列；外顯子2：α1胞外結構域；外顯子3：α2胞外結構域；外顯子4：α3胞外結構域；外顯子5：跨膜區；外顯子6：胞質結構域I；外顯子7：胞質結構域II(未翻譯)；外顯子8：胞質結構域III(未翻譯)；和3′未翻譯區。

已識別了HLA-G的七個同種型，其中4個是膜結合的(HLA-G1、HLA-G2、HLA-G3和HLA-G4)，3個是可溶解的(HLA-G5、HLA-G6和HLA-G7)(參見例如Carosella等人，Immunology?Today，1996年，第17卷，第407頁)。

成熟的HLA-G1蛋白同種型包含三個外部結構域(α1至α3)、跨膜區和胞質結構域。

HLA-G2蛋白同種型不包含該α2結構域，即α1和α3結構域直接連接，隨后連接跨膜結構域和胞質結構域。

HLA-G3蛋白同種型缺乏α2和α3結構域，即其包含與跨膜結構域和胞質結構域直接連接的α1結構域。

HLA-G4蛋白同種型缺乏α3結構域，即其包含α1結構域、α2結構域、跨膜結構域和胞質結構域。

可溶解的HLA-G同種型均缺乏跨膜結構域和胞質結構域。更具體來說：

HLA-G5蛋白同種型含有α1、α2和α3結構域，以及由內含子4編碼的21個氨基酸殘基的額外C末端肽序列(作為在轉錄剪接和RNA成熟之后內含子4保留的結果)。

HLA-G6蛋白同種型相當于無α2的HLA-G5，即HLA-G6含有α1和α3結構域，以及由內含子4編碼的21個氨基酸殘基的額外C末端肽序列(作為在轉錄剪接和RNA成熟之后內含子4保留的結果)。

HLA-G7蛋白同種型僅含有α1結構域，以及由內含子2編碼的2個附加的C-末端氨基酸殘基(作為在轉錄剪接和RNA成熟之后內含子2保留的結果)。

所有這些同種型已描述在例如：Kirszenbaum?M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，4209-4213；歐洲申請EP?0677582；Kirszenbaum?M.等人，Human?Immunol.，1995，43，237-241；Moreau?P.等人，Human?Immunol.，1995，43，231-236中。

先前的研究已表明，HLA-G蛋白能夠抑制同種異體應答，例如增殖性T淋巴細胞應答、細胞毒性T淋巴細胞介導的細胞溶解和NK細胞介導的細胞溶解(Rouas-Freiss?N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，5249-5254；Proc.Natl.Acad.Sci.，1997，94，11520-11525；Semin?Cancer?Biol?1999，第9卷，第3頁)。因此，已提出基于HLA-G的程序用于治療在同種異體或異種器官/組織移植中的移植物排斥。還已提出HLA-G蛋白用于治療癌癥(EP1054688)、炎性病癥(EP1189627)和更一般地用于治療免疫相關疾病。還已提出將HLA-G蛋白與特定配體融合，以便使HLA-G靶向具體的細胞或組織(WO2007091078)。然而，應該注意，未提供結果或實驗數據表明這種這種靶向性融合是有活性的。