[發明專利]包含肺表面活性物質和抗氧化酶的治療組合物

有效

• 申請號: 201080034259.8
• 申請日: 2010-08-24
• 公開（公告）號: CN102470150A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: C·達尼
• 申請（專利權）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: A61K35/42
• 分類號: A61K35/42;A61K38/44;A61P11/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 焦麗雅

技術領域

本發明涉及用于治療早產嬰兒的組合物。特別地，本發明涉及外源的肺表面活性物質聯合抗氧化酶用于降低早產嬰兒的肺氧化性損傷和發展為支氣管肺發育異常風險的用途。

發明背景

人的肺由大量小的稱為肺泡的空氣囊組成，在其中進行血液與肺的空氣空間之間的氣體交換。在健康個體中，這種交換是由包含蛋白質的表面活性劑復合物介導的，所述復合物防止肺在呼氣結束時的塌陷。

肺表面活性劑復合物主要由脂質構成，并包含少量的各種蛋白質。這種復合物的水平不足導致肺的機能紊亂。這種綜合征被稱為呼吸窘迫綜合征(RDS)，而且它通常影響早產嬰兒。

RDS的治療主要是利用外源的肺表面活性物質制劑進行的替代治療。

外源的肺表面活性物質目前作為在鹽水溶液中的懸浮液通過氣管內滴注給予保持在用氧進行機械換氣的情況下的插管的早產嬰兒。

雖然所述治療已經大大增加了出生后的生存率，但是經歷RDS生存下來的幼兒具有發展為支氣管肺發育異常(BPD)的高風險，支氣管肺發育異常(BPD)是一種損害肺發育并最終導致削弱的呼吸的并發癥。

證據表明肺組織的氧化損傷在BPD的病理發生中起重要作用，而且高氧癥中降低的抗氧化酶活性導致對支氣管肺發育異常增加的敏感性。

為了中和反應性氧類的作用，已經建議為表面活性劑制劑增補抗氧化酶，如過氧化物歧化酶和催化酶，早產嬰兒的肺中經常缺乏這些酶。

然而，至今沒有提供關于所述酶在人體中的治療有效，而不改變表面活性物質的表面活性或導致其他副作用跡象的劑量。例如，已經報道通過過氧化物歧化酶清除反應性氧類可能損害吞噬細胞的殺菌活性。

因此仍然需要開發一種安全藥物，其能有效地減少氧化脅迫的標記并因此降低遭受RDS的嬰兒中BPD的風險。

發明概述

第一個方面，本發明涉及一種聯合2000到10000U/kg單位劑量的CuZn過氧化物歧化酶和2000到4000U/kg單位劑量的催化酶的外源肺表面活性物質，其用于預防支氣管肺發育異常(BPD)。

優選地，外源的肺表面活性物質是經修飾的天然肺表面活性物質。優選的經修飾的天然肺表面活性物質是豬肺磷脂(poractant?alfa)，更優選以100到200mg/kg的單位劑量施用。

第二個方面，本發明涉及一種組合：

-外源的肺表面活性物質；

-2000到10000U/kg單位劑量的CuZn過氧化物歧化酶；2000到4000U/kg單位劑量的催化酶，用于同時，順序或單獨的施用以預防支氣管肺發育異常(BPD)，優選用于同時施用。

第三個方面，本發明涉及一種藥物，其含有外源的肺表面活性物質，與2000到10000U/kg單位劑量的CuZn過氧化物歧化酶和2000到4000U/kg單位劑量的催化酶的固定組合。

所述藥物有利地為適于吸入或氣管內施用的形式。

第四個方面，本發明涉及一種試劑盒，其含有：a)第一單位劑型的外源的肺表面活性物質和藥學上可接受的載體或稀釋劑；b)第二單位劑型的2000到10000U/kg單位劑量的CuZn過氧化物歧化酶，和任選地藥學上可接受的載體或稀釋劑；c)第三單位劑型的2000到4000U/kg單位劑量的催化酶，和任選的藥學上可接受的載體或稀釋劑；

d)用于容納所述第一，第二和第三劑型的容器。

根據一個特定的方面，過氧化物歧化酶和催化酶可以存在于單個劑型中，同時任選地和一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。

第五個方面，本發明涉及外源的肺表面活性物質聯合2000到10000U/kg單位劑量的CuZn過氧化物歧化酶和2000到4000U/kg單位劑量的催化酶用于制備預防支氣管肺發育異常(BPD)的藥物的應用。

第六個方面，本發明涉及一種通過給需要的患者施用外源的肺表面活性物質聯合2000到10000U/kg單位劑量的CuZn過氧化物歧化酶和2000到4000U/kg單位劑量的催化酶來預防支氣管肺發育異常的方法。

定義

術語“抗氧化酶”指催化過氧化物歧化成為氧和過氧化氫的酶，該過氧化物是細胞中主要的反應性氧類之一。

“CuZn過氧化物歧化酶”指具有與無論是人類，牛或其他哺乳動物來源的，天然存在的CuZn過氧化物歧化酶的氨基酸序列相同的，或基本上相同的氨基酸序列，并具有這種天然存在的CuZn過氧化物歧化酶的生物學活性的蛋白。