[發明專利]用于治療神經元蠟樣脂褐質沉積癥的1H-喹唑啉-2,4-二酮

無效

• 申請號: 201080033475.0
• 申請日: 2010-07-23
• 公開（公告）號: CN102470137A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: H·O·卡爾克曼;H·馬特斯
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P25/28
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及用于治療神經元蠟樣脂褐質沉積癥的治療劑。

發明背景

神經元蠟樣脂褐質沉積癥(NCL)是一類遺傳的、神經變性的、溶酶體貯積癥，其特征是進行性心智和運動衰退、發作以及早逝。視力喪失是大多數形式的特征之一。盡管神經元蠟樣脂褐質沉積癥在100年前已被描述，但是目前仍沒有可以治愈、減緩或停止NCL癥狀的被廣泛接受的治療方法。

神經元蠟樣脂褐質沉積癥包括：嬰兒型神經元蠟樣脂褐質沉積癥(INCL，Santavuori-Haltia)、晚期嬰兒型(LINCL，Jansky-Bielschowsky)、芬蘭晚期嬰兒型(fLINCL)、葡萄牙晚期嬰兒型(pLINCL)、土耳其晚期嬰兒型(tLINCL)、青少年型(JNCL，Batten病，Spielmeyer-Vogt)、成年型(ANCL，Kuf′s病)和北方癲癇(NE，伴智力低下的進行性癲癇型)。

患INCL的兒童在出生時是正常的；癥狀通常在6-24個月齡時急性出現；初始的征兆包括：延緩發育、肌陣攣性抽搐和/或發作、頭增長減速和特有的腦電圖(EEG)改變?；疾〉膵雰?年后出現視網膜失明和癲癇發作，然后是進行性智力衰退。

LINCL的最早癥狀典型地出現在2至4歲，通常以癲癇開始，然后出現發育標志的退化、癡呆、共濟失調以及錐體束外征和錐體束征。視力缺損典型地出現在4到6歲，并且快速發展到失明。預期壽命為6歲到超過40歲。

JNCL通常在4到10歲發病。在2到4年內導致全盲的快速發展的視力喪失通常是第一個臨床征兆。具有全身強直陣攣性癲癇發作、復雜部分發作或肌陣攣性發作的癲癇典型地出現在5到18歲。預期壽命為十八、九歲到30歲。

ANCL的初始的征兆和癥狀通常出現在30歲左右，死亡出現在約10年后。患病個體具有進行性肌陣攣性癲癇或行為異常；并且全都有癡呆、共濟失調以及晚期出現的錐體束征和錐體束外征。

北方癲癇特征為強直陣攣性或復雜部分性癲癇發作、智力低下和運動功能障礙。在2到10歲之間發病。

因此，提供新的用于治療神經元蠟樣脂褐質沉積癥的治療劑是有益的。

發明內容

已發現式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮以及它們的藥學上可接受的鹽和其前藥，

其中

R₁是被一個、兩個或三個取代基取代的C₁-C₆烷基，所述取代基選自羥基、C₁-C₆烷氧基或C₅-C₆環烷氧基；或

R₁是

R₃是C₁-C₆烷基、羥基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R₄是氫或C₁-C₆烷基；

n是1或2；

R₂是C₁-C₃烷基或C₁-C₃氟烷基；

可用于治療、預防神經元蠟樣脂褐質沉積癥或延遲其進展。

因此，本發明的第一方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它們的藥學上可接受的鹽或其前藥用于治療(治療性或預防性的)、預防神經元蠟樣脂褐質沉積癥或延遲其進展的用途。

本發明的另一方面涉及在需要所述治療的個體中治療、預防神經元蠟樣脂褐質沉積癥或延遲其進展的方法，該方法包括對所述個體施用治療有效量的式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或者它們的藥學上可接受的鹽或其前藥。

本發明的另一方面涉及用于治療、預防神經元蠟樣脂褐質沉積癥或延遲其進展的藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它們的藥學上可接受的鹽或其前藥。

本發明的另一方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它們的藥學上可接受的鹽或其前藥在制備用于治療、預防神經元蠟樣脂褐質沉積癥或延遲其進展的藥物中的用途。

本發明的另一方面涉及用于治療、預防神經元蠟樣脂褐質沉積癥或延遲其進展的式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它們的藥學上可接受的鹽或其前藥。

發明詳述