[發明專利]取代的四氫β-咔啉的制備工藝

無效

• 申請號: 201080033090.4
• 申請日: 2010-05-27
• 公開（公告）號: CN102459263A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 彼得·承佑·黃;穆英春;塔米爾·阿拉蘇;齊紅彥;尼爾·阿姆斯泰德
• 申請（專利權）人: PTC醫療公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/44
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 武晶晶;鄭霞

1.制備式(II)的化合物的工藝：

該工藝包括以下步驟：

i)將式(IV)的化合物與手性酸的混合物在第一溶劑混合物中反應：

和

ii)在第二溶劑混合物中重結晶反應產物，以提供式(II)的化合物，其中

X是鹵素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基。

2.如權利要求1所述的工藝，其中X是氯。

3.如權利要求1所述的工藝，其中R是被一個或多個選自如下的取代基取代的C₁至C₈烷基：鹵素、羥基或C₁至C₈烷氧基。

4.如權利要求1所述的工藝，其中R是甲基。

5.如權利要求1所述的工藝，其中X是氯且R是甲基。

6.如權利要求1所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物是水和溶劑的混合物，水∶溶劑的比例范圍是約1到約5％體積比。

7.如權利要求6所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物的水∶溶劑的比例范圍是約2到約5％體積比。

8.如權利要求7所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。

9.如權利要求8所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是甲醇、乙醇、或其混合物。

10.如權利要求9所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物中的溶劑是乙醇。

11.如權利要求1所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是水和溶劑的混合物，其中的溶劑是iPrOAc、EtOAc、MTBE、MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。

12.如權利要求11所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是EtOAc或MEK，或其混合物。

13.如權利要求12所述的工藝，其中所述第二溶劑混合物中的溶劑是MEK。

14.制備式(II)的化合物的工藝：

該工藝包括將約一當量的式(IV)的化合物與范圍在約0.1到約0.5當量的手性酸在第一溶劑混合物中反應以提供式(II)的化合物的步驟，所述第一溶劑混合物包含乙醇和水的混合物，水∶乙醇的比例范圍是約1到約5％體積比：

其中

X是鹵素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基。

15.如權利要求14所述的工藝，其中所述手性酸為約0.5當量。

16.如權利要求14所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物的水∶乙醇的比例范圍是約2到約5％體積比。

17.制備式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的工藝：

該工藝包括以下步驟：

i)將式(IV)的化合物與手性酸在第一溶劑混合物中反應以提供式(II)的化合物：

其中

X是鹵素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基；和

ii)將式(II)的化合物與式(III)的化合物在堿和包含水和溶劑的第二溶劑混合物的存在下反應以提供式(I)的化合物：

其中

X每次出現時獨立地是鹵素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基。

18.如權利要求17所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物是水和溶劑的混合物，水∶溶劑的比例范圍是約1到約5％體積比。

19.如權利要求18所述的工藝，其中所述第一溶劑混合物的水∶溶劑的比例范圍是約2到約5％體積比。