[發明專利]含有4’-去甲基川陳皮素或4’-去甲基橘皮素作為活性成分的神經突起伸長劑、記憶力改善劑和抗阿爾茨海默氏癥劑以及制造該化合物的方法

無效

• 申請號: 201080032527.2
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN102458395A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 草野崇一;田村弘司
• 申請（專利權）人: 富士產業株式會社
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K36/06;A61K36/75;A61P25/28;A61P35/00;A61P43/00;C07D311/30;C12P17/06;C12R1/66;C12R1/665;C12R1/69
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 龐立志;高旭軼

技術領域

本發明涉及一種4'-去甲基川陳皮素或4'-去甲基橘皮素的制造方法，該制造方法包括：利用特定種類的曲霉菌(Aspergillusmold)對特定種類的柑橘的皮進行發酵而獲得發酵物。本發明還涉及一種含有所述化合物作為活性成分的藥物制劑(神經突起伸長劑、記憶力改善劑、或抗阿爾茨海默氏癥劑)。

背景技術

作為多甲氧基黃酮類的川陳皮素(nobiletin)和橘皮素(tangeretin)是柑橘所特有的黃酮類，近年來已發現這類化合物具有多種生理活性，如預防癌癥、延緩衰老和抗動脈粥樣化活性。此外，已有報道川陳皮素具有阿爾茨海默氏癥改善活性(參見非專利文獻1)和神經突起伸長活性(參見專利文獻1)。

另一方面，關于川陳皮素和橘皮素生理活性的所有研究是對于川陳皮素和橘皮素本身(未改變的化合物)進行的，但是近來的報道指出這兩種化合物自小腸粘膜被吸收并被代謝成為一些去甲基化的化合物，這兩種化合物中的6-甲氧基均被部分地去甲基化(參見非專利文獻2)。

使用以下的合成的去甲基化化合物對川陳皮素癌癥抑制活性的研究的實例表明：就通過抑制一氧化氮(NO)、誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)和環氧化酶-2(COX-2)的合成來防止癌癥發生的效果(其中NO、iNOS和COX-2促進炎癥及癌癥發生)而言，三種去甲基化的去甲基川陳皮素(特別是，3'-去甲基川陳皮素、4'-去甲基川陳皮素、和3',4'-二去甲基川陳皮素)均具有顯著高于川陳皮素本身的效果。特別是，4'-去甲基川陳皮素具有高活性(參見非專利文獻3)。

作為存在于柑橘中且具有羥基的多甲氧基黃酮類，對在5或3'位具有羥基的從柑橘中獲得的兩種多甲氧基黃酮類(特別是，5-羥基-3,6,7,8,3',4'-六甲氧基黃酮和3'-羥基-5,6,7-三甲氧基黃酮)的生理活性研究也表明，這些化合物強烈抑制iNOS和COX-2的mRNA表達并且誘導乳癌細胞的凋亡。

以上兩個研究均提示，通過用羥基取代部分甲氧基顯著增強多甲氧基黃酮類的生理功能，去甲基多甲氧基黃酮類有望用作功能成分。

然而，任何目前已知天然物質中所含有的、其中部分甲氧基已被羥基取代的這種多甲氧基黃酮類的含量卻非常低，因此使用這些物質作為原材料來提取并應用該成分是不現實的。

引用文獻列表

專利文獻

專利文獻1:日本特開2002-60340號公報

非專利文獻

非專利文獻1：J?Pharmacol?Exp?Ther.2008,326:739

非專利文獻2：Koga?N.et?al.:Biol.Pharm.Bull.,2007,30:2317

非專利文獻3：Li?S.et?al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17:5177。

發明內容

發明要解決的問題

本發明的目的是解決上述問題，并且通過原材料容易獲得、步驟簡單、口服攝入安全性高的方法來制造具有優異生理活性的去甲基多甲氧基黃酮。

解決問題的手段

鑒于上述情況，本發明的發明人利用以高含量含有多甲氧基黃酮類的柑橘皮嘗試了多種生物轉化，結果發現通過利用特定種類的曲霉菌進行發酵可產生部分去甲基化的多甲氧基黃酮類。然后，本發明人闡明了這些化合物具有4'-去甲基川陳皮素和4'-去甲基橘皮素的分子結構，它們均具有優異的癌癥預防活性并且在4'位被羥基取代。

同時，本發明的發明人首次發現4'-去甲基川陳皮素和4'-去甲基橘皮素均具有神經突起伸長活性。此外，本發明人發現這兩個合物與未改變的化合物(即，川陳皮素和橘皮素)相比具有顯著增強的活性。此外，本發明人還發現這兩個化合物具有優異的記憶改善活性。

本發明基于上述發現而完成。