[發明專利]西他列汀的合成

有效

• 申請號: 201080031317.1
• 申請日: 2010-05-10
• 公開（公告）號: CN102574856A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 維納亞克·戈文德·戈雷;馬赫什庫馬·加達卡爾;普里揚卡·博斯勒;蘇雷什·辛德
• 申請（專利權）人: 基因里克斯（英國）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C227/16;C07C227/34;C07C229/34;A61P3/10;A61K31/4985
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

1.一種用于制備西他列汀、或其藥用鹽的方法，所述方法包括用酸拆分劑拆分外消旋β-氨基酸、或其衍生物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是酯或酰胺。

3.根據權利要求2所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是酯。

4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是烷基酯、烯基酯、炔基酯、芳基酯或芳烷基酯。

5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是C₁至C₆烷基酯或芐基酯或取代的芐基酯。

6.根據權利要求5所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是C₁至C₆烷基酯。

7.根據權利要求6所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是甲基酯或乙基酯。

8.根據權利要求7所述的方法，其中，所述β-氨基酸衍生物是甲基酯。

9.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述β-氨基酸是3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸或其衍生物。

10.根據權利要求9所述的方法，其中，所述衍生物是酯。

11.根據權利要求10所述的方法，其中，所述酯是3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯。

12.根據前述權利要求中任一項所述的方法，其中，所述拆分劑是扁桃酸、酒石酸、樟腦-10-磺酸、樟腦-3-磺酸、3-溴-樟腦-9-磺酸、2-酮基-古洛糖酸、α-甲氧基苯乙酸、2-硝基苯胺基酒石酸、蘋果酸、2-苯氧基丙酸、N-乙酰亮氨酸、N-(α-甲基芐基)琥珀酰胺酸、N-(α-甲基芐基)鄰氨甲酰苯甲酸、奎尼酸、二-O-亞異丙基-2-氧代-L-古洛糖酸、2-羥基-4-異丙烯基-1-甲基-環己烷-1-磺酸、或它們的衍生物的對映體。

13.根據權利要求12所述的方法，其中，所述拆分劑是扁桃酸的對映體。

14.根據權利要求13所述的方法，其中，所述拆分劑是(R)-(-)-扁桃酸或(S)-(+)-扁桃酸。

15.根據前述權利要求中任一項所述的方法，包括以下步驟：

(a)用酸拆分劑，優選(R)-(-)-扁桃酸或其衍生物，處理外消旋β-氨基酸、或其衍生物，以獲得對映體富集的鹽；

(b)可選地使所述對映體富集的鹽結晶；和

(c)將在步驟(a)或(b)中獲得的所述對映體富集的鹽溶解或懸浮在有機溶劑或水或它們的混合物中，并且用堿調節所述溶液或懸浮液的pH，以獲得對映體富集的β-氨基酸或其衍生物。

16.根據權利要求15所述的方法，其中，步驟(c)中使用的所述堿選自有機堿、無機堿或它們的混合物。

17.根據權利要求16所述的方法，其中，步驟(c)中使用的所述堿是有機堿。

18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述有機堿是胺。

19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述胺選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、環己胺、或它們的混合物。

20.根據權利要求16所述的方法，其中，步驟(c)中使用的所述堿是無機堿。

21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述無機堿是銨、金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽、或它們的混合物。

22.根據權利要求21所述的方法，其中，所述金屬氫氧化物是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，和/或其中所述金屬碳酸鹽是碳酸鈉、碳酸鋰或碳酸鈣。

23.根據權利要求15至22任一項所述的方法，其中，步驟(a)在有機溶劑中進行，可選地在水的存在下進行。

24.根據權利要求23所述的方法，其中，所述有機溶劑選自質子溶劑或非質子溶劑或它們的混合物。

25.根據權利要求24所述的方法，其中，所述有機溶劑是醇、酮、醚、烷烴、環烷烴、甲酰胺、乙酸酯、鹵代溶劑或它們的混合物。