[發明專利]自身免疫性脫髓鞘疾病的診斷和治療

無效

• 申請號: 201080030562.0
• 申請日: 2010-07-02
• 公開（公告）號: CN102471381A
• 公開（公告）日: 2012-05-23
• 發明（設計）人: 門諾·凡盧克倫·康帕涅
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P37/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 程金山

發明領域

本發明涉及自身免疫性脫髓鞘疾病(autoimmune?demyelinating?disease)(諸如多發性硬化病(multiple?sclerosis，MS))的診斷和治療。

發明背景

骨髓細胞是自身免疫性脫髓鞘疾病中的主要效應細胞(Barnett等，Multiple?Sclerosis(多發性硬化病)12，121-132，2006；Benveniste，Journal?of?Molecular?Medicine(分子醫學雜志)75，165-173，1997)。CNS-浸潤性骨髓群體由定居小膠質細胞、巨噬細胞、炎性樹突細胞、類漿細胞樹突細胞和常規的樹突細胞組成。由于表達MHCII和CD86的骨髓樹突細胞(DCs)重新激活抗原特異性T細胞的能力(Deshpande等，J?Immunol(免疫學雜志)178，6695-6699，2007)和它們參與導致復發疾病的表位擴散(Miller等，J?Immunol(免疫學雜志)178，6695-6699，2007)，它們已經受到特別的關注。除了作為抗原呈遞細胞，炎性DCs通過分泌促炎性細胞因子和活性氧中間體而直接調節局部的細胞外環境，導致進行性的脫髓鞘和軸突損失。這些產生TNF-和iNOS的樹突細胞的前體細胞，還稱為TipDCs(Serbina等，Immunity(免疫性)19，59-70，2003)，其是循環中存在的炎性單核細胞，并且被募集到CNS炎癥區域。通過乙酸格拉默(glatiramer?acetate，一種批準用于MS的藥物)將炎性轉化為II型抗炎癥的單核細胞導致EAE嚴重性的逆轉(Weber等，Nature?Medicine(自然醫學)13，935-943，2007)，這進一步強調這些骨髓細胞在調節疾病嚴重性中的重要作用。

先前已經鑒定了CNS浸潤性骨髓細胞的其它負調節劑。例如，在定居小膠質細胞和浸潤性骨髓細胞二者上表達的TREM-2在通過吞噬髓鞘質碎片消退CNS炎癥方面起重要作用(Piccio等，European?Journal?of?Immunology(歐洲免疫學雜志)37，1290-1301，2007；Takahashi等，PLoS?Medicine(PLoS醫學)4，e124，2007；Takahashi等，The?Journal?of?Experimental?Medicine(實驗醫學雜志)201，647-6572005，2005)。類似地，在骨髓細胞上的IFNAR下調CNS中的炎性反應(Prinz等，Immunity(免疫性)28，675-686，2008)。然而，沒有一種受體對歸巢于CNS的炎性骨髓來源的單核細胞是特異性的。

在尋找對于骨髓功能的負調節是重要的骨髓特異性細胞表面受體中鑒定了CLM-1(MAIR-V，?LMIR-3，DigR2)。CLM-1是CMRF家族的一部分，CMRF家族是在人染色體17上的多基因簇，其小鼠直向同源物位于染色體11上。所有家族成員包含細胞外IgV結構域。在該簇中的兩個家族成員(CLM-1和CLM-8)在細胞內結構域中包含ITIM序列，其余成員在跨膜區具有帶電荷殘基，其可以作為招募信號傳導連接物。CLM-1，為人CD300f的鼠源直向同源物(Clark等，Trends?in?Immunology(免疫學趨勢)30，209-217，2009)，最初描述為骨誘裂發生(osteoclastogenesis)的負調節劑(Chung等，J.Immunol(免疫學雜志)171，6541-6548，2003)。后續研究已經表明，CLM-1在Fc-受體介導的細胞反應中起抑制作用(Alvarez-Errico等，The?Journal?of?Experimental?Medicine(實驗醫學雜志)206，595-606，2004；Fujimoto等，International?Immunology(國際免疫學)18，1499-1508，2006)。迄今為止，還沒有記述在自身免疫性疾病中的生物學作用。

發明概述

本發明至少部分基于CLM-1的鑒定，其被鑒定為通過抑制炎性細胞因子和活性氧類別的釋放而作為CNS中炎性DCs活性的負調節劑。因此，在本發明中，CLM-1被鑒定為CNS炎癥和脫髓鞘(demyelination)的骨髓特異性負調節劑。

在一個方面中，本發明涉及治療哺乳動物受試者中的脫髓鞘疾病的方法，所述方法包括給所述受試者施用有效量的CLM-1激動劑。

在另一個方面中，本發明涉及用于治療脫髓鞘疾病的藥物組合物，其包含與藥用賦形劑混合的有效量的CLM-1激動劑。