[發明專利]在痛風石性痛風治療中評估降尿酸治療期間痛風石響應的方法

無效

• 申請號: 201080028102.4
• 申請日: 2010-06-25
• 公開（公告）號: CN102548576A
• 公開（公告）日: 2012-07-04
• 發明（設計）人: 埃蘭·N·馬洛里;米歇爾·埃爾頓;羅伊斯·W·瓦爾特里普;克勞迪亞·雷里格;比爾·黃;澤布倫·霍洛維茲;羅伯特·福德
• 申請（專利權）人: 薩文特制藥公司;科爾實驗室合伙公司
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 楊青;樊衛民

與相關專利申請的交叉參考

本專利申請要求2009年6月25日提交的美國臨時申請No.61/269,669、2009年10月5日提交的美國臨時申請No.61/248,680、2009年11月16日提交的美國臨時申請No.61/261,589的優先權和利益。

技術領域

本發明涉及評估痛風石性痛風的降尿酸治療期間痛風石的消除的方法。

背景技術

在本申請的全篇中，文中引用了各種出版物。為了更全面地說明截至本文所描述和請求保護的發明之日為止本領域技術人員已知的現有技術，通過引用，將這些出版物的公開內容全文并入于此。

痛風是一種以在關節中或周圍沉積尿酸鹽結晶，在部分患者中產生可見的、可觸及的且可測量的痛風石體病灶為部分特征的疾病。痛風在男性中是關節炎的最普遍形式，并且在男女兩種性別的老年人中的發病率和流行程度正在增加。慢性痛風中對高尿酸血的控制弱而使尿酸鹽水平停留在亞飽和水平以上，導致進行性疾病的嚴重后果，臨床特征為持續長達約10天的頻繁急性且劇烈疼痛的痛風紅腫、慢性疼痛的痛風性關節炎和慢性關節病；破壞性的痛風石；損害生活質量；及長期喪失勞動力。

痛風石性痛風的晚期性質要求改變痛風醫療管理所追求的傳統目標，以便扭轉尿酸鹽結晶的沉積，最終消除包括痛風石體在內的痛風體征和癥狀。痛風石的消退是重要目標，可以用藥劑加速消退，如尿酸酶療法，其作用方式為快速將尿酸鹽轉化為更可溶的代謝物尿囊素。尿囊素比尿酸鹽更易于在尿液中從身體排除，并且通過這種提出的機制，降低體內總尿酸鹽負荷。

升高的血清尿酸水平是痛風的明顯風險因素。與大多數哺乳動物不同，人類更易感痛風，因為他們不表達將尿酸轉化為更可溶的代謝物尿囊素的尿酸酶。持續升高的血漿尿酸(PUA)和血清尿酸(SUA)水平導致關節和軟組織中沉積尿酸。隨著尿酸全身負荷增加，產生痛風的體征和癥狀，包括產生引起慢性疼痛/炎癥的痛風石和隨之發生的身體功能的喪失。

有效的降尿酸治療通過降低血液中尿酸鹽循環水平而起作用，從而矯正痛風患者的特征性高尿酸血。降尿酸治療包括阻斷尿酸代謝途徑的藥劑，如黃嘌呤氧化酶的抑制劑別嘌呤醇。其它降尿酸治療稱為排尿酸藥，其通過提高尿液中尿酸的排泄速率而起作用，如丙磺舒。

聚乙二醇化尿酸酶，是通過與單甲氧基-聚(乙二醇)(PEG)共價結合而修飾的重組哺乳動物尿酸酶，在降尿酸療法中是獨特的，其將在細胞外液中幾乎不溶的尿酸鹽轉化為更可溶的、易于通過腎臟排泄的終產物尿囊素。聚乙二醇化尿酸酶治療是為了降低和維持尿酸的血液濃度低于溶解限度(SUA或PUA＜6mg/dL)。預期，使用聚乙二醇化尿酸酶一段時間，由于所產生的組織庫與血管內尿酸鹽之間的濃度梯度，可溶的和不溶的(結晶的)胞外尿酸鹽庫會減少。

基于降尿酸治療對血清尿酸的藥效動力學影響，預期可以通過痛風石的完全消除或數量降低與患者報告的疾病活動度、疼痛、生理功能和健康相關的生活質量上的全面評估的改善，觀測在痛風石性痛風群體中的臨床效益。選擇痛風石響應作為最重要的二級結果度量之一，以表明尿酸水平的持續降低與臨床上有意義的改善有關。因此，現有技術中需要評估痛風石消除的定量方法并將痛風石響應與聚乙二醇化尿酸酶治療相關聯。

發明概要

本發明提供了用于評估和/或定量降尿酸治療期間患者的痛風石響應的方法，其包括a)在治療前獲取可測量的基線痛風石的照片，b)在治療后獲取可測量的基線痛風石的照片，c)測量所述痛風石的最長尺寸和垂直尺寸，d)通過將所述最長尺寸與所述垂直尺寸相乘而計算所述痛風石的面積，e)比較治療之前和之后的痛風石面積；并表明治療之后痛風石面積從基線的變化與治療效力相關。

本發明也提供向患者施用聚乙二醇化尿酸酶治療。在一個實施方式中，向患者施用每2周8mg劑量的聚乙二醇化尿酸酶。在另一個實施方式中，向患者施用每4周8mg劑量的聚乙二醇化尿酸酶。在又一個實施方式中，向患者施用每3周8mg劑量的聚乙二醇化尿酸酶。

本發明的方法包括在聚乙二醇化尿酸酶治療之后25周獲取痛風石照片。在一個實施方式中，在聚乙二醇化尿酸酶治療13周后獲取痛風石照片。在又一個實施方式中，聚乙二醇化尿酸酶治療19周后獲取痛風石照片。

本發明的方法涉及患有痛風石性痛風的患者。