[發明專利]多巴胺激動劑加上第一時相胰島素促分泌劑的組合物用于治療代謝失調

在審

• 申請號: 201080028010.6
• 申請日: 2010-06-07
• 公開（公告）號: CN102458376A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: A·H·辛可塔
• 申請（專利權）人: VERO科學有限責任公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 焦麗雅

發明背景

1.發明領域

本發明涉及增強中樞多巴胺能活性的藥劑加上第一時相胰島素分泌促進劑，用于治療代謝失調。

2.相關領域的描述

2型糖尿病(T2D)的特征為當葡萄糖異常地高時，例如膳食消耗以后，胰島素對維持正常血糖水平無效，這是由于機體對它誘導將葡萄糖從循環轉移到胰島素敏感組織中的正常作用的抵抗；以及β-細胞無法分泌合適量的胰島素，尤其是膳食/葡萄糖激發以后。這種胰島素抵抗聯同β-細胞障礙導致異常高的循環血漿葡萄糖水平，并伴隨有種種其他的代謝失調如血脂異常和高血壓，其共同傾向于導致心血管疾病，心血管疾病是T2D患者中死亡的主要原因。2型糖尿病目前是一種全球大流行病，超過20億人患有該疾病，而且世界衛生組織估計到2030年全世界將有大約30億人患有該疾病。另外，一種稱為糖尿病前期的疾病全球也在增長，感染的個體數量大約是2型糖尿病的2倍。糖尿病前期的定義在衛生組織之間有差異，但是一般分為空腹血糖異常(Impaired?Fasting?Glucose，IFG)(空腹血糖在110-125mg/dl之間)或糖耐量異常(Impaired?Glucose?Tolerance，IGT))(口服葡萄糖負荷(75g)2小時以后，血漿葡萄糖大于140到199mg每dL(7.8到11.0mmol))，而且伴有發展為明顯的T2D的風險增加。IFG和IGT是明顯的新陳代謝異常(Abdul-Ghani?MA?et?al，Diabetes?55：1430-35，2006)。目前似乎相較于IFG或IGT，葡萄糖負荷1小時以后血漿葡萄糖水平是將來T2D發作更好的預報因子(Abdul-Ghani?MA?et?al，Diabetes?Care?32：281-86，2009)。實際上，在患有空腹高血糖和葡萄糖負荷2小時后正常的血漿葡萄糖水平的個體中，1小時血漿葡萄糖是將來T2D發作的最好的預測(Abdul-Ghani?MA?et?al，Diabetes?Care?33：557-561，2010)。對口服葡萄糖負荷的胰島素分泌應答一般由第一時相和第二時相應答組成。胰島素應答于動脈葡萄糖濃度中的方波增加以雙相方式從胰腺釋放。第一時相包括簡短的波峰持續～10min，然后是第二時相，其在2-3h達到平臺期。廣泛認為第一時相胰島素釋放是將會發展為2型糖尿病的個體中β細胞功能的最早可檢測缺損，而且這種缺損很大程度上表示補償以前的胰島素抵抗多年以后β細胞耗竭?；加蠭GT的個體的特征為第一和第二時相胰島素分泌應答異常，而患有IFG的個體的特征主要為第一時相胰島素分泌應答異常(Abdul-Ghani?MA?et?al，Eur?J?Clin?Invest?in?press；Ferrannini?E?et?al，Diabetologia?46：1211-1219，2003)。患有T2D的個體兩個時相的胰島素分泌都異常。患有IFG，IGT和T2D的個體都具有胰島素抵抗。餐后葡萄糖代謝異常(升高的餐后葡萄糖水平；餐后高血糖)已經確定為不僅發展為T2D，而且發展為心血管疾病(CVD)的風險因子(Bonora?E?et?al，Diabetologia?44：2107-14，2001；Ceriello?A?et?al，Nutr?Metab?Cardiovasc?Dis?16：453-6，2006；Di?Filippo?C?et?al，Curr?Diabetes?Rev?3：268-73，2007)。因此與提高總的新陳代謝和心血管健康相同，餐后高血糖對于矯正糖尿病前期和T2D個體是重要的。然而很少關注治療餐后胰島素抵抗的方法，而且對于怎樣調控肌肉和肝中的這種餐后胰島素應答了解很少。目前沒有可用的治療方法能改善患有糖尿病前期或T2D的個體中餐后胰島素抵抗和第一時相胰島素分泌應答。矯正這些異常的能力可能導致患有IFG，IGT和T2D的個體中較好的餐后葡萄糖控制和健康結果。需要的是一種治療餐后胰島素抵抗和第一時相胰島素分泌的簡單方法，作為一種改善IFG，IGT和T2D的方法。

發明概述