[發明專利]具有確定異構體含量的二酮哌嗪微粒

有效

• 申請號: 201080026117.7
• 申請日: 2010-06-11
• 公開（公告）號: CN102458371A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: 凱利·S·克拉夫特;卡爾拉·薩默維爾
• 申請（專利權）人: 曼金德公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K35/00
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 肖善強

1.一種反式異構體含量為約45％到約65％的富馬酰基二酮哌嗪(FDKP)組合物。

2.如權利要求1所述的FDKP組合物，其中，所述反式異構體含量為50％到約65％。

3.如權利要求1所述的FDKP組合物，其中，所述反式異構體含量為53％到約63％。

4.包含權利要求1所述的FDKP組合物的富馬酰基二酮哌嗪(FDKP)微粒。

5.如權利要求4所述的FDKP微粒，其中，所述反式異構體含量為50％到約65％。

6.如權利要求4所述的FDKP微粒，其中，所述反式異構體含量為53％到約63％。

7.如權利要求4所述的FDKP微粒，其進一步包含藥物或活性劑。

8.如權利要求7所述的FDKP微粒，其中，所述藥物或活性劑是肽或蛋白質。

9.如權利要求8所述的FDKP微粒，其中，所述肽是內分泌激素。

10.如權利要求9所述的FDKP微粒，其中，所述內分泌激素是胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1、胃泌酸調節素、所述內分泌激素的類似物或活性片段。

11.如權利要求4所述的微粒，其中，所述藥物以高于所述微粒的0.01重量％的量存在。

12.一種包含如權利要求4所述微粒的干粉。

13.一種包含如權利要求7所述微粒的干粉。

14.一種用于治療內分泌相關的疾病或失調的方法，其包括：將包含富馬酰基二酮哌嗪(FDKP)反式異構體含量為約45％到約65％的FDKP微粒和適用于治療所述疾病或失調的內分泌激素的干粉制劑給藥至需要其的人。

15.如權利要求14所述的方法，其中，所述內分泌激素是胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1、胃泌酸調節素、或所述內分泌激素的類似物。

16.如權利要求14所述的方法，其中，所述內分泌相關的疾病是糖尿病。

17.一種制備適合作為干粉用于肺部給藥的微粒的方法，其包括：

a)合成FDKP反式異構體含量為約45％到約65％的FDKP化合物；

b)將所述FDKP化合物溶解在pH呈堿性的溶液中以形成FDKP溶液；

c)提供揮發性酸的溶液；并且

d)在高剪切混合器中將所述溶液混合在一起來制備所述微粒的懸浮液。

18.如權利要求17所述的方法，其進一步包括測定FDKP的反式異構體含量。

19.如權利要求18所述的方法，其中，所述測定FDKP的反式異構體含量的步驟是使用高壓液相色譜進行的。

20.如權利要求17所述的方法，其進一步包括使所述微粒與含有藥物的溶液混合。

21.如權利要求17所述的方法，其中，所述藥物是內分泌激素。

22.如權利要求21所述的方法，其中，所述藥物是胰島素、甲狀旁腺激素、降鈣素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1、胃泌酸調節素、或所述藥物的類似物。

23.一種用于合成反式異構體含量為約45％到約65％的二酮哌嗪的方法，其包括：

a)在堿性pH的水與水混溶性溶劑的混合物中使二酮哌嗪的酯皂化；并且

b)在含有三氟乙酸和冰醋酸的反應混合物中使所述二酮哌嗪重結晶，所述三氟乙酸和冰醋酸的比例范圍為約0.4到約0.7。

24.如權利要求23所述的方法，其中，所述水混溶性溶劑為醇、四氫呋喃、二氧雜環己烷和乙腈。

25.如權利要求24所述的方法，其中，所述醇為甲醇、乙醇或異丙醇。

26.如權利要求25所述的方法，其中所述甲醇在比例范圍為1∶1到約3∶1的水∶甲醇中。