[發明專利]胰島素受體α-鏈以及胰島素樣生長因子受體α-鏈的C末端區域的結構

有效

• 申請號: 201080024271.0
• 申請日: 2010-03-09
• 公開（公告）號: CN102460175A
• 公開（公告）日: 2012-05-16
• 發明（設計）人: M·C·勞倫斯;B·J·史密斯;J·G·T·曼廷;C·W·沃德
• 申請（專利權）人: 沃爾特及伊萊薩霍爾醫學研究院
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;C40B30/04;G06F19/16;C07K7/08;C12N15/12;A61K38/10;A61K48/00;A61P3/04;A61P3/10;A61P9/00;A61P19/10;A61P25/28;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁泉

1.一種鑒別、設計或篩選一種化合物的方法，該化合物能夠潛在地與胰島素受體(IR)和/或胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)相互作用，該方法包括基于一種化合物與一種結構的相互作用對該化合物進行基于結構的鑒別、設計或篩選，該結構是由附件I至VI中一項或多項的原子坐標、或它們至少表示IR的α-鏈的C末端區域、IGF-1R的α-鏈的C-末端區域、或IR和/或IGF-1R的α-鏈的C-末端區域的一種模擬物的一項或多項的原子坐標的一個子集定義的。

2.根據權利要求1所述的方法，包括鑒別、設計或篩選一種化合物，該化合物與下面各項的三維結構相互作用：

(i)IR的低親和性胰島素結合位點，該結構是由附件I、III以及V的一項或多項中所示的原子坐標定義的；和/或

(ii)IGF-1R的低親和性胰島素樣生長因子(IGF)結合位點，該結構是由附件II、IV以及VI的一項或多項中所示的原子坐標定義的，

其中在能量上該化合物與該結構的相互作用是有利的。

3.根據權利要求1或2所述的方法，進一步包括合成或得到一種鑒別的或設計的候選化合物并且確定該候選化合物與IR和/或IGF-1R相互作用的能力。

4.根據權利要求1至3中任何一項所述的方法，其中這些原子坐標定義了針對胰島素的IR的低親和性結合位點、和/或針對IGF的IGF-1R的低親和性結合位點的一個或多個區域，包括IR的α-鏈C末端區域，IGF-1R的α-鏈C末端區域，或IR和/或IGF-1R的α-鏈C末端區域的一種模擬物。

5.根據權利要求4所述的方法，其中IR的α-鏈的C末端區域包括IR?α-鏈(SEQ?ID?NO：13)的氨基酸693至710。

6.根據權利要求5所述的方法，其中定義了IR的低親和性胰島素結合位點的這些原子坐標進一步包括IR外結構域的富含亮氨酸的重復單位1(L1)的結構域和/或富含半胱氨酸(CR)的結構域。

7.根據權利要求6所述的方法，其中這些原子坐標定義了該L1結構域的中心β-折疊的分子表面的多個部分以及該第二富含亮氨酸的重復單位(LRR)的分子表面的多個部分，該第二富含亮氨酸的重復單位包含Phe39和/或該L1結構域的第四LRR橫檔中的環。

8.根據權利要求6或權利要求7所述的方法，其中這些原子坐標定義了IR的CR結構域的模塊6。

9.根據權利要求4至8中任何一項所述的方法，其中這些原子坐標進一步定義了選自IR氨基酸殘基1-156、157-310、594以及794的一個或多個氨基酸序列。

10.根據權利要求9所述的方法，其中選自IR氨基酸殘基1-156的該一個或多個氨基酸包括選自Arg14、Asn15、Gln34、Leu36、Leu37、Phe39、Pro43、Phe46、Leu62、Phe64、Leu87、Phe88、Phe89、Asn90、Phe96、Glu97、Arg118、Glu120以及His144的至少一個氨基酸。

11.根據權利要求9或權利要求10所述的方法，其中選自IR氨基酸殘基157-310的該一個或多個氨基酸包括選自192-310、227-303以及259-284的至少一個氨基酸序列。

12.根據權利要求4所述的方法，其中IGF-1R的α-鏈的C末端區域包括IGF-1R?α-鏈(SEQ?ID?NO：15)的氨基酸681至697。

13.根據權利要求12所述的方法，其中定義了IGF-1R的低親和性IGF結合位點的這些原子坐標進一步包括IGF-1R外結構域的L1結構域和/或CR結構域。

14.根據權利要求13所述的方法，其中這些原子坐標定義了該L1結構域的中心β-折疊、和/或包含Ser35的該第二LRR的那個部分、和/或該L1結構域的第四LRR橫檔中的環。

15.根據權利要求13或權利要求14所述的方法，其中這些原子坐標定義了IGF-1R的CR結構域的模塊6。