[發明專利]包含至少一種腎上腺素能化合物的穩定化組合物

有效

• 申請號: 201080024234.X
• 申請日: 2010-06-03
• 公開（公告）號: CN102497882A
• 公開（公告）日: 2012-06-13
• 發明（設計）人: A·J·柏利;K·麥克唐納;P·波蒂厄斯;S·亨德里
• 申請（專利權）人: ALK股份公司
• 主分類號: A61K47/02
• 分類號: A61K47/02;A61K9/00;A61K31/137
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

發明領域

本發明涉及由于大大降低了對光誘導降解、熱降解和氧化性降解之敏感性而具有顯著改良之貯存期穩定性的穩定化組合物。更具體而言，本發明涉及包含至少一種腎上腺素能化合物和選自亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽(metabisulfate)和亞硫酸鹽化合物之中的至少一種抗氧化劑的穩定化組合物。

發明背景

腎上腺素能化合物尤其是腎上腺素及其變體的溶液在醫學上被廣泛的應用。腎上腺素是負責調節心臟、血壓、氣道阻力和能量代謝的神經激素之一。腎上腺素產生變力性效果，其中它提高心率、心臟收縮力，使血管變窄并因此提高血壓，降低氣道阻力使得更易呼吸，并且增加血糖和血脂以便在緊張的時候補充體能。它的用途至少包括對抗在出血性、變應性或過敏性休克期間的低血壓；在哮喘發作期間開放氣道；限制局部施用藥物諸如局部麻醉藥的分布；減輕鼻充血；以及/或者在緊急情況下實施救援。

兒茶酚化合物諸如腎上腺素對鄰苯醌類氧化敏感，它可進一步反應形成高度著色的化合物。腎上腺素由此可反應形成腎上腺色素，一種高度著色的吲哚衍生物。此反應的速率隨pH、溫度和金屬離子的存在諸如來自各種橡膠之鋁和來自淡黃色玻璃器皿之鐵而增加。腎上腺素溶液還可由于外消旋而失去潛能，而避光可使此不穩定形式最少化。

由于眾多原因，兒茶酚胺的修飾或降解是不受歡迎的。兒茶酚胺的修飾會導致活性成分效價的丟失、形成可能具有不受歡迎之生理效應的化合物，以及出現暗色，從而使溶液變得令人不快并滯銷。盡管如實際上可能的盡量在惰性氣氛中進行所述操作并且所述溶液必須冷藏貯存以便降低此化合物變質的速率并由此延長其貯存期，但因所述溶液在制備和包裝期間自動氧化而造成的活性化合物的初始損失仍是大量的。

為了使腎上腺素能化合物諸如兒茶酚胺對抗自動氧化而變得穩定，標準操作是將其與抗氧化劑組合。已用于在多種制劑諸如氣霧劑、滴眼劑、注射劑等中穩定兒茶酚胺溶液的各種抗氧化劑包括：焦亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，抗壞血酸，硫代乙醇酸鹽(thiglycollate)，硫代甘油，半胱氨酸，沒食子酸丙酯和甲醛次硫酸氫鹽(formaldehydesulfoxylate)。

市售腎上腺素制劑是制劑。被設計成在0.3ml注射體積中遞送最小0.3g腎上腺素的制劑的組成如下：

GB?425,678公布了用于生產局部麻醉用的大體穩定的麻醉劑溶液的方法，所述麻醉劑溶劑中的包含麻醉劑的酸性鹽、腎上腺素或通常需要酸以保持其穩定之生理學對等物以及抗氧化劑，所述方法包括用緩沖液調節該溶液的pH值以使所述溶液具有范圍在約5.7至約中性的pH值。亞硫酸氫鈉被提及作為抗氧化劑。

GB?930,452和US?3,149,035披露了兒茶酚胺的穩定藥物溶液，其中包含兒茶酚胺連同8羥基喹啉、硼酸和亞硫酸氫鈉的水溶液所說溶液具有6.5-6.8的pH值。

US?3,966,905披露了穩定化的兒茶酚胺溶液，其中包含兒茶酚胺、聚乙烯吡咯烷酮、硼酸鹽和選自抗壞血酸、赤藻糖酸、乙酰半胱氨酸和硫代甘油之中的生理學可接受抗氧化劑，其大體上是中性或弱堿性pH。

CA?981182披露了通過聯合使用三種特定的抗氧化劑即亞硫酸氫鹽、抗壞血酸和硫代甘油來穩定局部麻醉劑溶液中的1-腎上腺素，所說的溶液包含選自甲哌卡因、布比卡因和利多卡因之中的局部麻醉藥、1-腎上腺素、亞硫酸氫鹽、抗壞血酸和硫代甘油，其中所說溶液的pH接近4。

US?2008/0269347?A1披露了包含腎上腺素、EDTA和至少一種抗氧化劑的腎上腺素制劑，其中所述抗氧化劑選自半胱氨酸、檸檬酸、硫代甘油、乙酰半胱氨酸及其組合。

DD-A1-150?694披露了含酒石酸氫腎上腺素和焦亞硫酸鈉的制劑。

WO?94/13274披露了含鹽酸多巴酚丁胺和焦亞硫酸鈉的制劑。

WO?97/16196披露了含腎上腺素和焦亞硫酸鈉的制劑。

WO98/20869披露了含腎上腺素和焦亞硫酸鈉的制劑。

US-A-4?734?438披露了含去甲腎上腺素和亞硫酸氫鈉的制劑。

仍然需要有具有顯著改良的貯存期穩定性、而大大降低了對光誘導降解、熱降解和氧化性降解的敏感性的穩定化組合物。

發明目的

本發明實施方案的一個目標是提供包含腎上腺素能化合物的藥物組合物，其具有改良的穩定性，因而具有延長的貯存期。

發明簡述