[發(fā)明專利]C-MET蛋白激酶抑制劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080023121.8
• 申請(qǐng)日: 2010-05-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102448969A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·勞弗;李磐
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沃泰克斯藥物股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D513/04
• 分類號(hào): C07D513/04;A61K31/47;A61P35/00
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 王貴杰

本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及c-Met選擇性抑制劑。本發(fā)明還提供了包含c-Met抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種增殖性疾病的方法。

發(fā)明背景

肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，也稱作離散因子，是通過(guò)誘導(dǎo)有絲分裂發(fā)生和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性促進(jìn)轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)育的多功能生長(zhǎng)因子。此外，HGF通過(guò)刺激細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和通過(guò)各種信號(hào)傳導(dǎo)途徑侵入促進(jìn)轉(zhuǎn)移。為了產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)，HGF必須結(jié)合其受體c-Met，即受體酪氨酸激酶。由50千道爾頓(kDa)α-亞單位和145kDaα-亞單位組成的廣泛表達(dá)的異型二聚體蛋白質(zhì)c-Met(Maggiora等人，J.Cell?Physiol.，173：183-186，1997)在大量百分比的人癌中超表達(dá)并且在原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移灶之間的過(guò)渡過(guò)程中擴(kuò)增。涉及c-Met超表達(dá)的各種癌包括但不限于胃腺癌、腎癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met還涉及動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。

因此，對(duì)研發(fā)用作c-Met蛋白激酶受體抑制劑的化合物存在巨大需求。特別地，優(yōu)選的化合物應(yīng)具有對(duì)c-Met受體的高度親和力且顯示作為拮抗劑功能活性，同時(shí)顯示對(duì)其他激酶受體或已知涉及不良反應(yīng)的靶標(biāo)幾乎無(wú)親和力。

發(fā)明概述

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)6-((R)-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)乙基)喹啉和5，7-二氟-6-((R)-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)乙基)喹啉有效地抑制c-Met且對(duì)PDE3的活性令人意外地比它們各自的對(duì)映異構(gòu)體低。

因此，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R¹是氫或氟。

本發(fā)明還提供了包括式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供了治療患者增殖性疾病、病癥或障礙或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予治療有效劑量的式I的化合物或其藥物組合物。

發(fā)明詳述

定義和一般術(shù)語(yǔ)

除非另作陳述，否則應(yīng)使用本文所用的下列定義。就本發(fā)明的目的而言，按照元素周期表，CAS版和Handbook?of?Chemistry?and?Physics，第75版，1994鑒定化學(xué)元素。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在“Organic?Chemistry”，Thomas?Sorrell，University?Science?Books，Sausalito：1999和“March′s?Advanced?Organic?Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，eds.John?Wiley&Sons，New?York：2001中，將這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文參考。

本發(fā)明化合物的描述

在第一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于下列式I的化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R¹各自獨(dú)立地是氫或氟。

在一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R¹是氟。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括另外的化療劑或抗增殖劑、抗炎藥、治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥劑或治療肺纖維化的藥劑。

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于治療患者增殖性疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予所述患者足以治療所述增殖性疾病或減輕其嚴(yán)重性用量的式I的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述增殖性疾病是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；胃癌；或選自結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦癌、肝癌、胰腺癌或肺癌的癌癥。

本發(fā)明化合物的組合物、制劑和給藥

在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒介物的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中化合物的量使得能夠有效地可測(cè)定地抑制生物樣品或患者中的c-Met。優(yōu)選根據(jù)患者對(duì)這種組合物的給藥需求配制本發(fā)明的組合物。最優(yōu)選為對(duì)患者口服給藥配制本發(fā)明的組合物。

本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”意指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物且最優(yōu)選人。