[發(fā)明專利]益生菌在調(diào)節(jié)體重中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080022982.4
• 申請日: 2010-03-24
• 公開（公告）號: CN102448477A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 托馬斯·達(dá)爾曼·萊澤;托馬斯·岡納森;延斯·基爾德斯加德;珍尼·萬達(dá)爾·佩德森;班奈迪特·佛林巴爾德
• 申請（專利權(quán)）人: 科·漢森有限公司
• 主分類號: A61K35/74
• 分類號: A61K35/74;A61P3/04;A61P3/08;A61K8/99;C12R1/245
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)飽食標(biāo)志物(satiety?marker)(例如由GCG基因編碼的因子)在腸中的表達(dá)同時增加肌肉組織中的脂肪氧化和減少肌肉組織中的脂肪沉積的益生菌的用途。因此益生菌株的消耗可以有助于促進(jìn)哺乳動物達(dá)到最適體重。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含這樣的細(xì)菌益生菌株和/或所述菌株的一部分和/或所述菌株的代謝物的組合物，所述組合物用于制備施用于哺乳動物以調(diào)節(jié)飽食標(biāo)志物在腸中的表達(dá)同時增加肌肉組織中的脂肪代謝的組合物。

發(fā)明背景

體重管理

哺乳動物(包括人類)的健康、功能良好的機(jī)體的特征是最適體重。具體的最適體重依照哺乳動物個體的種類、性別、年齡、身材的類型、體力活動水平等變化很大。然而很明顯可以為任一哺乳動物個體建立最適體重范圍，并且過分超重以及體重過輕對個體的健康和康樂具有極大的負(fù)面影響。

通常，在進(jìn)化過程中，哺乳動物已經(jīng)適應(yīng)了食物資源缺乏和饑荒的處境，并且已經(jīng)進(jìn)化了復(fù)雜的機(jī)制來應(yīng)對此種處境，一種是饑餓信號傳導(dǎo)，其完全改變大多數(shù)哺乳動物的行為模式，并且還改變哺乳動物以體脂的形式儲存大量能量資源的能力。

最適體重的維持是復(fù)雜的并且是多因素的(NIH?1998)。其涉及多個信號傳導(dǎo)途徑和代謝過程以及一系列遺傳和環(huán)境因素。目前的臨床證據(jù)表明需要涉及幾種信號傳導(dǎo)途徑和代謝過程的多面性干預(yù)來獲得對肥胖癥的有效充分治療。

在最近十年中，已經(jīng)越來越明顯的是健康的哺乳動物機(jī)體也已經(jīng)形成了許多復(fù)雜的機(jī)制，這些機(jī)制通過調(diào)節(jié)我們的飽食感來調(diào)節(jié)過剩時的食物攝入。這些機(jī)制中的許多似乎涉及對食物中某些成分的特異性反應(yīng)，并且已經(jīng)揭示了更多飽食信號傳導(dǎo)途徑的分子細(xì)節(jié)，這些分子細(xì)節(jié)顯示涉及特異性的信號分子/激素。取決于它們的特定水平(存在或缺少)，此類特異性飽食調(diào)節(jié)信號分子/激素可發(fā)送飽食或饑餓的信號。在此將它們總稱為“飽食標(biāo)志物(satiety?marker)”。

飽食標(biāo)志物

高血糖素原(高血糖素原)和衍生的肽激素

編碼胰高血糖素前體即高血糖素原的基在腦、胰腺以及小腸和大腸中表達(dá)。該基因也稱為“GCG基因”或簡稱為“GCG”(Ensembl：ENSG00000115263)。

在主要位于遠(yuǎn)段小腸上皮和結(jié)腸中的L-細(xì)胞中，多肽高血糖素原被切割成GLP-1(胰高血糖素樣肽1)、GLP-2(胰高血糖素樣肽2)、泌酸調(diào)節(jié)肽、腸高血糖素(glicentin)和IP-2(插入肽2)(參見圖1)。盡管GLP-1和GLP-2通過已知的受體發(fā)揮明確的作用，但腸高血糖素和IP-2的生物學(xué)功能還沒有得到充分的表征，并且還沒有鑒定到受體。已經(jīng)從動物實驗和人類臨床實驗中推測到了泌酸調(diào)節(jié)肽的功能，但目前也沒有鑒定到受體。

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的生理學(xué)

在腸的L細(xì)胞中，GLP-1(以前稱為胰島素調(diào)理素)作為39個氨基酸的肽產(chǎn)生，其儲存在細(xì)胞內(nèi)。GLP-1響應(yīng)于營養(yǎng)素攝入而釋放至循環(huán)中，并且其具有許多生理效應(yīng)(1)。

數(shù)個研究已經(jīng)證明在動物模型和患有2型糖尿病(T2DM)的患者中長期外周施用GLP-1或藥理學(xué)GLP-1類似物后觀察到的血糖控制改善與體重的顯著減少相關(guān)(2)，表明GLP-1可在調(diào)節(jié)能量平衡中具有一定作用。在最近的元分析(meta-analysis)中已經(jīng)得出結(jié)論GLP-1減少食欲和熱量攝取，后者急劇地減少達(dá)平均11.7％。在瘦和肥胖的受試者中減少程度是類似的，并且達(dá)到這種減少而沒有不良反應(yīng)(3)。眾所周知GLP-1抑制胃排空。減少的胃排空使食物攝入后胃的牽張延長。位于胃中的機(jī)械感受器對胃的牽張進(jìn)行定量并向大腦發(fā)送飽食的信號。GLP-1的飽食效應(yīng)也可以通過GLP-1直接作用于大腦而引起，因為在參與食欲調(diào)節(jié)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)了大量的GLP-1免疫反應(yīng)性神經(jīng)元(4-6)。數(shù)個研究已經(jīng)證實了GLP-1受體在對食欲調(diào)節(jié)很重要的腦區(qū)中的存在，支持了GLP-1參與中樞食欲控制的觀點(diǎn)(7；8)。

胰高血糖素樣肽-2(GLP-2)的生理學(xué)

與GLP-1一樣，GLP-2在腸的L細(xì)胞中通過多肽高血糖素原的翻譯后加工產(chǎn)生。GLP-2是一個33個氨基酸的肽，其與GLP-1響應(yīng)于營養(yǎng)素尤其是脂質(zhì)和碳水化合物的攝入而共分泌(9)。

GLP-2已經(jīng)被提議充當(dāng)食物攝入的調(diào)節(jié)劑。當(dāng)大鼠接受GLP-2腦室內(nèi)給藥時，食物攝入被抑制(10)。與GLP-1相反，GLP-2的中樞給藥不抑制水?dāng)z入并且也不引起條件性味覺厭惡。