[發明專利]用于患有猝發患者中的神經保護治療的包含胞磷膽堿和尿酸的藥物組合物

有效

• 申請號: 201080022164.4
• 申請日: 2010-03-01
• 公開（公告）號: CN102438625A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 安赫爾·查莫洛桑切斯
• 申請（專利權）人: 巴塞羅那省立醫院門診部
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61K31/7068;A61P9/10;A61P39/00;A61P39/06
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

發明領域

本發明涉及生物醫學領域并且特別涉及包含尿酸和胞磷膽堿的新藥物組合物及其用于患有猝發(ictus)患者的神經保護(neuroprotective)治療的用途。

發明背景

卒中(stroke)以后的細胞死亡是興奮性神經毒性、酸中毒、炎癥、氧化應激、梗死周圍去極化和凋亡的復雜相互作用的結果。

術語凋亡用作程序性細胞死亡(PCD)的同義詞；然而，凋亡最初被定義為PCD以后發生的一組形態學改變。在發育的神經元中，這些改變包括染色質的凝聚和切離和所謂凋亡體的形成。這些改變不同于表征由細胞質細胞器的壞死引起的炎癥和線粒體和細胞質膜的破裂的形態學改變。

輕微缺血性損傷一般通過類似凋亡的機理而不是通過壞死產生細胞死亡。凋亡激活因子包括氧自由基、連接到死亡受體、DNA損傷、蛋白酶激活和離子平衡失調。數個實驗研究已經顯示，抑制凋亡降低缺血性損害的嚴重性。

胱天蛋白酶的激活是線粒體凋亡的結果。線粒體功能異常和線粒體通透性轉變通道的開放可以通過細胞色素C排出到細胞質而導致胱天蛋白酶的激活；然而，存在其它不同的機理，通過所述機理，線粒體功能異常可以促進缺血性神經元死亡。嚴重損傷的線粒體可能不能保持呼吸和葡萄糖氧化所需的電化學梯度。以這種方式，線粒體功能異常可以通過加劇能量失效而惡化缺血性損傷。線粒體功能異常也產生氧自由基，其損害其它細胞細胞器和DNA。因此，預防線粒體功能異常的治療可以是比胱天蛋白酶抑制更有力的神經保護策略。

高水平的細胞內Ca²⁺、Na⁺和ADP使線粒體產生有害水平的氧活性品種。不同于其它器官，腦特別易受氧活性品種攻擊，因為神經元具有相對低水平的內源抗氧化劑。氧自由基的豐富引起細胞大分子的破壞并且它們參與產生凋亡性細胞死亡的信號傳導機制。缺血激活氧化氮合酶(NOS)并且增加氧化氮(NO)的生成，其與超氧化物結合而產生過氧亞硝酸鹽，一種強力氧化劑。也通過聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)，一種用于DNA修復的酶，的過度激活將NO的產生和氧化應激結合。

在再灌注以后，存在超氧化物、NO和過氧亞硝酸鹽生產的增加。在血管附近形成這些自由基在由再灌注所引起的損傷中起重要作用。這些自由基激活金屬蛋白酶(MMP)，其降解基板中的膠原和層粘連蛋白，破壞血管壁中的完整性并且增加血腦屏障(hematoencephalic?barrier，HEB)的滲透性。氧化和nitrosilative應激也激活嗜中性粒細胞和其它白細胞向腦血管系統的補充和遷移，這釋放額外增加基板中的降解和血管通透性的酶。這些事件可以在腦內部產生實質性出血，血管原性腦水腫和白細胞浸潤。

用于與卒中和顱創傷有關的神經病學和認知性病癥的預防治療的胞磷膽堿的用途是已知的。胞磷膽堿刺激神經元膜結構磷脂的生物合成，如用磁共振光譜法進行的研究中所示。通過該作用，胞磷膽堿改善其它膜機制的功能，諸如離子交換泵和其中安置的受體的功能，其調制對于正確的神經傳遞是必要的。胞磷膽堿由于它的膜穩定化作用而具有有利于腦水腫再吸收的性質。實驗研究已經顯示，胞磷膽堿抑制某些磷脂酶(A1、A2、C和D)的激活，減少自由基的形成，預防膜體系的破壞并且保持抗氧化劑防御體系，諸如谷胱甘肽。

胞磷膽堿保持神經元能量儲備，抑制凋亡并且刺激乙酰膽堿合成。還在實驗上證實，胞磷膽堿在病灶性腦缺血模型中具有預防性神經保護效果。臨床測定已經顯示，胞磷膽堿顯著改善患有急性缺血性卒中的患者的功能進化，這與神經成像試驗中的腦缺血性損傷的較少生長一致。在患有顱腦創傷的患者中，胞磷膽堿促進這些患者的恢復并且減少震蕩后綜合征的持續時間和強度。胞磷膽堿改善注意力和意識水平，并且還對于與腦缺血有關的健忘癥和認知與神經病學病癥具有積極作用。

尿酸是阻斷超氧化物陰離子和氧化氮之間反應的有效力的抗氧化劑，其在將蛋白質的甲狀腺素殘基亞硝基化時破壞細胞。UA血漿濃度幾乎是其它抗氧化劑物質諸如維生素C或E的血漿濃度的10倍高，并且它的抗氧化能力更高。此外，UA防止額外的細胞超氧化物歧化酶降解，所述超氧化物歧化酶是用于正常內皮功能化的必要酶。在海馬細胞培養中，UA針對由谷氨酸所致的興奮性神經毒性損傷來保護，這穩定鈣體內穩態并且保留線粒體功能。UA也已經顯示了Fenton反應的抑制。