[發明專利]用于評估肝纖維化進展的非侵入方法

有效

• 申請號: 201080021790.1
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN102439456B
• 公開（公告）日: 2016-11-02
• 發明（設計）人: 保羅·卡樂斯
• 申請（專利權）人: 昂熱大學;昂熱大學中央醫院
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574;G01N33/576;G01N33/68
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 武晨燕;遲姍

技術領域

本發明涉及肝臟病學的領域，并且特別地涉及尤其在酒精性或病毒性或代謝性慢性肝病中用于評估肝纖維化進展的非侵入方法。

背景技術

肝纖維化指的是纖維性瘢痕組織在肝中的積累。為了診斷肝纖維化，可以使用各種技術。這些技術中的一種是肝針吸活檢(LNB)，基于肝中(特別是肝葉中)的病變的觀察生成分類。實際上，最常用的分類之一是Metavir分類，其將肝纖維化分類為從F0至F4的五個階段。根據Metavir分類，F≥2階段表示纖維化在臨床上是顯著的，而F4階段對應于最后階段，即硬化。

也可以單獨地或與LNB或Metavir分類組合使用其他技術，以便更精確地確定個體中的肝纖維化的程度，所述其他技術例如通過纖維化評分(例如Fibrometer^TM)、纖維化面積(AOF)評分以及定量圖像分析來衡量個體中的纖維化的存在或嚴重性。

然而，如果檢測肝纖維化的存在或嚴重性具有高度的重要性，則觀察到纖維化的進展速度在個體之間是不同的。因此，肝纖維化進展的評估由于診斷和治療原因在臨床實踐中是很重要和有用的工具。

首先，考慮到肝纖維化進展取決于各種遺傳和宿主因素，它可能的確有用于提前確定預期在患者的壽命期間肝纖維化將朝著硬化進展是否合理，并且如果這樣的話則該進展將以什么樣的速度發生。

其次，評估肝纖維化的進展速度也可以有用于幫助醫生決定是否治療患者或幫助他們監測已經在進行著治療方案的患者。迄今為止，醫生主要依賴于纖維化分段(加重Metavir階段≥F2)以便證明對慢性病毒性肝炎的抗病毒治療是正當的。然而，它將很有用于例如但不限于表現出F0或F1的患者提早知道他的肝纖維化是否將快速演變成臨床上顯著的纖維化或硬化，以便醫生預期治療。

若干文獻公開了為了評估肝纖維化進展而開發的技術。WO?03/064687公開了一種用于評估患者的肝硬化的形成和進展風險的方法，所述方法包括確定患者的凝血因子的基因型或表現型的步驟。WO?2006/003654公開了用于確定受慢性丙型肝炎感染的個體體質發展成快速進展速度的肝纖維化的方法和套件。該方法基本上在于確定在個體的CYP2D6基因座中是否存在至少一個快速進展肝纖維化相關的基因型。EP?1887362A1公開了一種肝病評價方法，所述方法包括從氨基酸濃度數據計算指示肝纖維化程度的指數的步驟。盡管前述方法可以評估肝纖維化進展，但是它們需要在臨床實踐中不容易獲得的復雜的生物分析。

因此，仍然需要一種可以評價纖維化的進展的低成本且容易獲得的方法，所述方法非侵入、無損傷、精確且可靠，并且使用簡單。

發明內容

為了本發明的目的，

“評分”是旨在預測臨床事件或病變(例如纖維化程度)的指標(或變量)的組合。通常，并且尤其當使用二元邏輯回歸時，評分范圍從0(0％風險)至1(100％風險)，即診斷目標的概率。當評分依賴于多線性回歸時，評分產生以與診斷目標相同的單位計的結果。在本發明中，主評分從多線性回歸導出并且衡量纖維化的進展速度，即表達為每時間單位的纖維化單位。

“進展”表示纖維化水平隨著時間的演變。

“定期”表示以規則的時間間隔，例如每10天、每月或每年等。

“樣本”表示個體的生物流體，例如個體的血液、血清、血漿、尿或唾液。

“非侵入”表示不從個體的身體取走組織(血液不被視為組織)。

“個體”表示女人、男人或動物，年青的或年老的，健康的或易患或已患肝病(例如病毒性、酒精性肝纖維化、慢性肝脂肪變性)或任何其他疾病。

“誘因”表示誘發病變和隨之而來的疾病的風險因素。

“誘因持續時間”是誘因開始時的年齡(“開始年齡”)和包含測量纖維化水平時的年齡(“包含年齡”)之間的時間。

“纖維化水平”由纖維化評分、AOF或分形維數反映，優選地纖維化水平是纖維化評分、AOF評分或分形維數評分。

“纖維測定器(fibrometer)”可以表示纖維化評分或AOF評分。

本發明提出了在涉及纖維化的所有和任何狀況或疾病中評估纖維化的進展速度的技術問題的解決方案。本發明導致纖維化進展的很精確診斷并且能夠區分慢、中和快纖維化者(fibroser)。

在優選實施例中，狀況或疾病是酒精性或病毒性慢性肝病(CLD)。根據另一個實施例，為了評估纖維化的進展速度，評估纖維化面積(AOF)的進展速度。