[發(fā)明專利]含有磷脂納米顆粒形式阿比朵爾的藥物組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201080020061.4
• 申請(qǐng)日: 2010-04-07
• 公開（公告）號(hào): CN102413829A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·I·阿爾恰科夫;M·K·古謝娃;V·F·烏恰金;O·M·伊帕托娃;Y·F·多奇希特金;Y·G·吉洪諾娃;N·V·梅德韋杰娃;V·N·普羅佐羅夫斯基;O·S·斯特列卡洛娃;A·V·希羅寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 埃科比奧法姆有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/495
• 分類號(hào): A61K31/495;A61K9/127;A61P31/16
• 代理公司: 北京三幸商標(biāo)專利事務(wù)所 11216
• 代理人: 劉激揚(yáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物學(xué)和藥理學(xué)，具體地涉及包含基于植物磷脂并含有阿比朵爾(Arbidol)抗病毒藥物的納米顆粒的可穩(wěn)定存儲(chǔ)的組合物。

背景技術(shù)

開發(fā)具有高生物可接受性以在給藥后達(dá)到有機(jī)體患處的藥品是現(xiàn)代藥理學(xué)的重點(diǎn)之一。除了其它許多因素，藥物的生物可接受性還取決于其溶解度。

處于研發(fā)階段的近60％的制劑以及許多已經(jīng)廣泛使用的藥物是難溶化合物。

眾所周知，大多數(shù)的藥物(包括阿比朵爾)只能緩慢且有限量地滲透通過天然屏障(細(xì)胞的生物膜)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。藥物要有一定的親脂性才能透過該屏障。

在最近十年中，研究人員對(duì)尋找新的生物活性物質(zhì)、以及對(duì)通過開發(fā)用于在有機(jī)體內(nèi)傳送現(xiàn)有藥物并提高其生物可接受性及其特定性能的有效性的系統(tǒng)以尋找改善現(xiàn)有藥物的效率的方法這兩方面都極其注重。

在這方面，磷脂納米顆粒顯示了一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)，其有效的主要原因在于其尺寸為15～25nm。磷脂顆粒(脂質(zhì)體和膠團(tuán))可生物降解、具有生物惰性并且不會(huì)引起過敏反應(yīng)、抗原性反應(yīng)或致熱反應(yīng)。與其它顆粒相比，脂質(zhì)納米顆粒的表面很容易被修飾以便靶向傳遞。

磷脂納米顆粒作為膠體藥物載體的功效主要?dú)w因于能夠賦予其很大的有效表面及由此產(chǎn)生高容量的小尺寸，優(yōu)選15～25nm。

正因?yàn)槠浠瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，磷脂納米顆粒可以作為可溶或不溶(疏水)于生物液體的藥物的載體。包埋于納米顆粒脂質(zhì)基質(zhì)中的藥物化合物可獲得具有高效率和高生物可接受性且低副作用的新藥物納米形式。

與納米尺寸相結(jié)合，其很大的總表面積為此種顆粒與細(xì)胞間的反應(yīng)提供了最佳的條件。此外，納米尺寸為顆粒嵌入至細(xì)胞間隙接觸的區(qū)域內(nèi)提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)，所述區(qū)域在某些點(diǎn)上可為30～50nm。從而，可以將藥劑傳遞至其它藥物無法達(dá)到的感染區(qū)域，例如發(fā)炎組織。

磷脂納米顆粒與脂蛋白幾乎相同的尺寸連同其普通的表面模式一起也為它們之間的反應(yīng)提供了最佳條件。具體地，通過藥物運(yùn)輸?shù)牧字w粒被摻入至血漿脂蛋白和脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)鞍椎南到y(tǒng)中，從而，親脂性藥物分子可與磷脂一起被運(yùn)送到脂蛋白顆粒中。

現(xiàn)有技術(shù)出版物描述了一種由磷脂穩(wěn)定的快速分散固體劑型的分散微粒，其由被表面改性劑(例如，磷脂)穩(wěn)定了其表面的納米級(jí)或微米級(jí)固體顆粒形式的水不溶性化合物組成，所述微粒被分散于增容基質(zhì)中(俄羅斯專利No.2233654)。由此產(chǎn)生的顆粒的大小為0.66～10.6μm(660～10000nm)。

一種用于生產(chǎn)不溶或難溶于水的有機(jī)藥物活性化合物的亞微顆粒的現(xiàn)有技術(shù)方法包括：將該化合物溶解于與水混合的第一溶劑，將該溶液與第二溶劑混合，向其中加入磷脂酰膽堿，將其均質(zhì)化，或在回流流體中將所得到的預(yù)懸濁液均質(zhì)化，或?qū)ζ溥M(jìn)行超聲處理(俄羅斯專利No.2272616)。由此產(chǎn)生的顆粒的大小為0.1～2.46μm(100～2500nm)。

歐洲專利EP?0556394?A1公開了一種基于精制豆油和精制蛋磷脂酰膽堿來生產(chǎn)用于傳遞藥物的凍干制劑的方法。該制劑易溶于水，形成大小為10～100nm的顆粒，并且為脂肪乳化液。

知名的抗病毒藥物阿比朵爾的化學(xué)名稱為：6-溴-5-羥基-1-甲基-4-二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽一水合物，其化學(xué)式為：C₂₂H₂₅Br?N₂O₃S·HCl(俄羅斯藥品注冊(cè)。醫(yī)藥百科全書，第7版，2000，95頁)。

阿比朵爾是一種微綠-白色至微綠-淺黃色的結(jié)晶粉末。實(shí)際中其不溶于水。

阿比朵爾專門抑制甲型流感病毒和乙型流感病毒。其通過抑制病毒與細(xì)胞接觸時(shí)病毒的脂質(zhì)膜與細(xì)胞膜的合并來展現(xiàn)其抗病毒效果。其抗流感的療效在于減輕中毒癥狀、降低卡他現(xiàn)象的強(qiáng)度、縮短發(fā)燒時(shí)間和疾病的總持續(xù)時(shí)間。其可防止流感并發(fā)癥的發(fā)作、降低慢性疾病的發(fā)作頻率、并恢復(fù)正常的免疫指標(biāo)。

當(dāng)內(nèi)服使用時(shí)，其經(jīng)由胃腸道消化后傳輸?shù)狡鞴俸徒M織中。其在血液中的C_max在1.2小時(shí)內(nèi)達(dá)到50mg劑量，1.5小時(shí)內(nèi)達(dá)到100mg劑量，其T₁/2為約17小時(shí)。其保持不變地隨尿液和糞便排出。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是開發(fā)一種非脂肪性磷脂阿比朵爾組合物，其脂質(zhì)體膠團(tuán)顆粒的平均直徑為8～25nm，毒性低，能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存并且在有機(jī)體中能夠以高的生物可接受速率傳輸藥物制劑。