[發(fā)明專利]三環(huán)苯并吡喃化合物的新的晶形及其制造方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080018858.0
• 申請日: 2010-04-30
• 公開（公告）號: CN102414213A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設計）人: 高田泰孝;加門美也子;河原史郎;梅田康廣
• 申請（專利權(quán)）人: 日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D491/052
• 分類號: C07D491/052
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 段承恩;田欣

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的晶形及其制造方法。

背景技術(shù)

式(1)所示的(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇(以下，稱為化合物(1))顯示抗心律失常作用，已知可以作為藥品使用，

關(guān)于藥品，期望提供總可以期待一定的作用、效果那樣的具有同一品質(zhì)的化合物，因此一般進行結(jié)晶化。此外，通過結(jié)晶化，具有其化學穩(wěn)定性提高的優(yōu)點(例如，參照非專利文獻1)?？墒?，已知固體物質(zhì)具有能夠得到多種不同的晶體結(jié)構(gòu)的能力。這樣的同一物質(zhì)的多種不同的晶體結(jié)構(gòu)被稱為多晶形。此外還已知，在使化合物在有機溶劑中或水中結(jié)晶化時，常常會引入晶析時使用的溶劑、水而形成溶劑化結(jié)晶(溶劑化物)、水合結(jié)晶(水合物)。在本說明書中，將這些多晶形、溶劑化結(jié)晶、水合結(jié)晶合起來稱為晶形。由于這些晶形彼此之間溶解度、溶解速度、穩(wěn)定性、吸濕性、熔點、操作特性等通常不同，因此在將某化合物的結(jié)晶作為藥品開發(fā)時，需要對這些特征進行綜合地判斷來選擇適于開發(fā)的晶形(例如，參照非專利文獻2)。

然而，關(guān)于化合物(1)，由于迄今為止僅有通過利用柱色譜進行純化來獲得的描述，而對于其晶形還是不清楚(例如，參照專利文獻1)。因此，需要確認該化合物是否結(jié)晶化、以及是否存在具有多種晶形的可能性。此外，如果晶形存在，則需要確認可以再現(xiàn)性良好地制造化學上穩(wěn)定的晶形的方法和新的晶形。

專利文獻

專利文獻1：國際公開2005/090357號小冊子

非專利文獻

非專利文獻1：丸善プラネツト社醫(yī)藥品の結(jié)晶多形と晶析の科學蘆澤一英編著392頁

非專利文獻2：フアルマシア，45卷，4號，327頁，2009年

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

在將(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇作為藥品開發(fā)時，需要確認該化合物的結(jié)晶化的可能性和晶形的存在的可能性，在晶形存在時，需要確認可以再現(xiàn)性良好地制造化學上穩(wěn)定的晶形的方法和新的晶形。

用于解決課題的方法

為了解決上述課題，本發(fā)明人進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇可以結(jié)晶化，而且存在至少6種晶形。

即，本發(fā)明如下構(gòu)成。

(I)式(1)所示的(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型結(jié)晶，其在粉末X射線衍射圖中在衍射角2θ＝5.6、8.2、12.0、14.7、16.6、16.9、17.9、18.4、22.5、24.5、27.6處具有特征峰，

(II)(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酯溶劑中結(jié)晶化。

(III)(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在脂肪族烴溶劑中結(jié)晶化。

(IV)(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在腈溶劑中結(jié)晶化。

(V)(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在芳香族烴溶劑中結(jié)晶化。

(VI)(3R，4S)-7-羥甲基-2，2，9-三甲基-4-(苯乙基氨基)-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-g]喹啉-3-醇的A型結(jié)晶的制造方法，其特征在于，使式(1)所示的化合物在酮溶劑中結(jié)晶化。