[發(fā)明專利]包含一或多種肌酸化合物的血液透析和腹膜透析溶液

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080018482.3
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN102421431B
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: M·莫德爾;T·瓦利曼
• 申請（專利權(quán)）人: 克雷勒內(nèi)有限公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61P13/12
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 羅菊華

本發(fā)明涉及包括肌酸化合物的血液透析溶液或其濃縮物及肌酸化合物用于制備透析溶液或其濃縮物的用途。此外，本發(fā)明針對制備含肌酸透析溶液和濃縮物的方法。此外，本發(fā)明針對用肌酸化合物治療患透析依賴性腎衰竭的患者的方法及針對提供各種顯著健康益處和透析患者的生命質(zhì)量參數(shù)的改善。此通過經(jīng)肌酸化合物遞送到患者來支持及改良患者器官和細胞的生理功能，及通過從將關(guān)聯(lián)到疾病狀態(tài)或臨床治療模式的各種內(nèi)源性或外源細胞應(yīng)激因子的有害的效應(yīng)保護這些患者的器官和細胞(特異性地包括血細胞)來達到。此外，在腹膜透析溶液中，可將肌酸用作防止高葡萄糖補充導(dǎo)致的副作用的滲透制劑。

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及血液透析溶液和腹膜透析溶液或其濃縮物及肌酸化合物用于制備透析溶液或其濃縮物的用途。此外，本發(fā)明針對制備含肌酸血液透析及腹膜透析溶液和濃縮物的方法。此外，本發(fā)明針對治療依賴于透析治療的患腎衰竭的患者的方法，以增強它們的細胞和器官內(nèi)肌酸水平及改善它們的健康狀態(tài)。

最后，本發(fā)明涉及用高濃度的肌酸化合物單獨或與其他具有滲透活性的物質(zhì)組合而作為活躍的滲透物治療腹膜透析患者的方法，以便顯著降低腹膜透析液中的高葡萄糖濃度，其最終導(dǎo)致腹膜纖維化及誘導(dǎo)糖尿病-II。

【背景技術(shù)】

本發(fā)明針對用于患腎衰竭的依賴于透析治療的患者的肌酸補充及血液透析和/或腹膜透析領(lǐng)域。

肌酸是天然的身體物質(zhì)，其參與多種生理功能，且因此，特定關(guān)聯(lián)于脊椎動物生物，尤其是腦，骨骼和心臟肌肉，其中多數(shù)肌酸位于成年哺乳動物(對于約75kg重量的人是120～150g)。肌酸及磷酸肌酸是供給細胞能量的肌酸/磷酸肌酸-激酶系統(tǒng)的關(guān)鍵底物。在細胞內(nèi)，肌酸激酶將磷酸肌酸(PCr)和ADP逆轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP和肌酸。此可逆反應(yīng)在骨骼和心臟肌肉，腦，感覺細胞，例如視網(wǎng)膜和內(nèi)耳，以及精子和其他細胞的能量代謝中起到關(guān)鍵作用。肌酸/磷酸肌酸-激酶系統(tǒng)具有雙功能。其代表立即可用的，用于再生ATP以及細胞內(nèi)能量運輸系統(tǒng)或任一線粒體或糖酵解位點到需要能量的那些位置(例如高ATP酶活性位點(用于細胞運動,離子-抽泵等))之間的穿梭的高能量磷酸鹽緩沖液系統(tǒng)。更特別是，肌酸系統(tǒng)在ATP酶附近維持局部細胞ADP/ATP-比和由此確保這些ATP酶的有效發(fā)揮作用。磷酸-肌酸/肌酸的濃度相比ADP/ATP高得多，對細胞代謝調(diào)節(jié)具有更少影響和在需求時補充ATP。此外，ATP和ADP具有有限的擴散能力，然而肌酸和磷酸-肌酸容易從線粒體或從通過糖酵解產(chǎn)生ATP的區(qū)擴散到需要能量和ATP的那些位置。營養(yǎng)或補充的肌酸通過肌酸-Na/K-協(xié)同轉(zhuǎn)運子(CrT)活躍地運輸?shù)郊毎?/p>

在動物實驗中，其展示肌酸缺陷導(dǎo)致肌肉內(nèi)功能性異常及組織病理學(xué)變化，類似于患線粒體肌病的患者的那些。肌酸激酶敲除小鼠(在腦和肌肉)展示肌力的顯著損失和涉及肌肉松弛的問題，由于肌酸在提供收縮性設(shè)備和鈣離子泵能量中的關(guān)鍵作用。而且，這些轉(zhuǎn)基因小鼠顯示不規(guī)則的行為表型和在肌肉和腦中的組織異常。在肌酸代謝中具有遺傳缺陷的患者表現(xiàn)嚴重的神經(jīng)性癥狀。例如，具有這些遺傳缺陷的兒童顯示發(fā)育病癥，語言延緩，自閉癥及癲癇。依賴于遺傳缺陷的類型，口服肌酸補充可反轉(zhuǎn)這些異常。

肌酸補充顯示引起顯著細胞保護性，抗氧化性和甚至抗-凋亡性效應(yīng)，尤其是對于骨骼和心臟肌肉細胞，以及對于神經(jīng)和皮膚細胞。肌酸的這些效應(yīng)有益于健康人以及患多樣的肌肉，神經(jīng)肌肉，神經(jīng)性和神經(jīng)退行性病癥的患者。內(nèi)源性肌酸主要在腎和肝中產(chǎn)生。特別是，在腎中，從精氨酸和甘氨酸產(chǎn)生胍基乙酸，和隨后在肝中通過活化的甲硫氨酸甲基化為甲基胍基乙酸，即肌酸。每天人需求肌酸約3～4g，然而內(nèi)源性產(chǎn)生限于約1～2g/天。天然的肌酸主要在魚和肉中得到及一少數(shù)部分也在乳中得到。