[發明專利]地加瑞克的制造方法

有效

• 申請號: 201080018334.1
• 申請日: 2010-04-26
• 公開（公告）號: CN102428097A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: H·張;J·弗姆斯加德;G·斯泰卡爾
• 申請（專利權）人: 多肽實驗室聯合股份有限公司
• 主分類號: C07K7/23
• 分類號: C07K7/23
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 劉多益

1.地加瑞克Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-AIa-NH₂的制造方法，該地加瑞克包含0.3重量％以下、特別優選0.1重量％以下、最優選0.01重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X為4-([2-(5-乙內酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸，該方法包括在連接有氨基的固體支持物上進行的分步合成，其中步驟包括：提供α-氨基被Fmoc保護的氨基酸或肽的溶液；在使溶解的所述氨基酸或肽的羧基與連接于所述支持物的所述氨基之間形成肽鍵的試劑存在下，使所述支持物與所述溶液接觸足以形成所述肽鍵的時間；使所述支持物與有機溶劑中的有機堿接觸來除去Fmoc，所述有機堿選自哌啶或C-烷基取代哌啶，特別優選2-烷基哌啶、3-烷基哌啶、2，4-二烷基哌啶、2，5-二烷基哌啶、2，6-二烷基哌啶，其中，烷基為1到6個碳的支鏈或直鏈烷基，特別優選甲基或乙基，最優選甲基。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述有機堿是哌啶。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑是二甲基甲酰胺。

4.如權利要求1～3中任一項所述的方法，其特征在于，所述用于形成肽鍵的試劑包括N，N’-二異丙基碳二亞胺。

5.如權利要求1～4中任一項所述的方法，其特征在于，與所述支持物連接的所述氨基是與所述支持物連接的地加瑞克的片段的α-氨基。

6.如權利要求1～5中任一項所述的方法，其特征在于，所述被Fmoc保護的肽是地加瑞克的片段。

7.如權利要求1～6中任一項所述的方法，其特征在于，所述支持物選自Rink酰胺AM樹脂或Rink酰胺MBHA樹脂。

8.如權利要求1～7中任一項所述的方法，其特征在于，通過酸處理使地加瑞克從支持物釋放。

9.通過權利要求1～8中任一項所述的方法制成的地加瑞克，其特征在于，包含0.3重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X為4-([2-(5-乙內酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸。

10.通過權利要求1～8中任一項所述的方法制成的地加瑞克，其特征在于，包含0.1重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X為4-([2-(5-乙內酰脲基)]-乙?；被?-苯丙氨酸。

11.通過權利要求1～8中任一項所述的方法制成的地加瑞克，其特征在于，包含0.01重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X為4-([2-(5-乙內酰脲基)]-乙?；被?-苯丙氨酸。

12.Fmoc在地加瑞克的固相合成制備中的應用，該地加瑞克包含0.3重量％以下、更優選0.1重量％以下、最優選0.01重量％以下的Ac-D-2Nal-D-Phe(4Cl)-D-3Pal-Ser-X-D-4Aph(Cbm)-Leu-ILys-Pro-D-Ala-NH₂，式中的X為4-([2-(5-乙內酰脲基)]-乙酰基氨基)-苯丙氨酸。