[發明專利]針對人TWEAK的抗體及其應用

無效

• 申請號: 201080014384.2
• 申請日: 2010-03-30
• 公開（公告）號: CN102369219A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: 莫妮卡·貝納;亨德里克·諾伊特根;延斯·涅沃納
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61P35/00;A61K39/395
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 張瑩;程金山

本發明涉及針對人TWEAK的抗體(TWEAK抗體)，用于制備它們的方法，包含所述抗體的藥物組合物，及其應用。

發明背景

人TWEAK(UniProtKB?O43508，程序性細胞死亡的TNF-相關弱誘導物)是一種細胞表面相關的II型跨膜蛋白質。在Chicheportiche，Y.等，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)272(1997)32401-32410；Marsters，S.A.等，Curr.Biol.(目前生物學)8(1998)525-528；Lynch，C.N等，J.Biol.Chem.(生物化學雜志)274(1999)8455-8459中對TWEAK進行了描述。TWEAK的活性形式是可溶的同源三聚體。人和鼠TWEAK在受體結合結構域中顯示93％的序列同一性。TWEAK受體Fn14(成纖維細胞生長因子可誘導的14kDa蛋白)是129個氨基酸的I型跨膜蛋白，其由在配體結合結構域中的一個單一富含半胱氨酸的結構域組成。TWEAK的信號傳導通過NF-KB途徑激活發生。TWEAK?mRNA在多種組織中表達并且在大多數重要器官如心臟、腦、骨骼肌和胰腺，與免疫系統相關的組織如脾、淋巴結和胸腺中都有發現。已經在心臟、腦、肺、胎盤、血管EC和平滑肌細胞中檢測到Fn14mRNA。無TWEAK和無Fn14-的敲除小鼠是有活力的，健康的和能育的，具有更多天然殺傷細胞，并且顯示增強的先天炎性反應。TWEAK涉及程序性細胞死亡、增殖、血管發生、缺血半影區(ischemic?penumbra)、腦水腫、多發性硬化。

抗-TWEAK抗體在WO?1998/005783，WO?2000/042073，WO?2003/086311，WO?2006/130429，WO?2006/130374，WO?2006/122187，WO?2006/089095，WO?2006/088890，WO?2006/052926中提及。

發明概述

本發明包括結合于人TWEAK的抗體，其特征在于包含選自由SEQ?ID?NO：8，16或24組成的組中的CDR3區(CDR3H)作為重鏈可變結構域。

本發明包括包含SEQ?ID?NO：1的可變輕鏈和SEQ?ID?NO：5的可變重鏈的抗體的嵌合的、人源化的或T細胞表位缺失變體，含有SEQ?ID?NO：9的可變輕鏈和SEQ?ID?NO：13的可變重鏈的抗體的嵌合的、人源化的或T細胞表位缺失變體，或含有SEQ?ID?NO：17的可變輕鏈和SEQ?ID?NO：21的可變重鏈的抗體的嵌合的、人源化的或T細胞表位缺失變體。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：6的CDR1H，SEQ?ID?NO：7的CDR2H和SEQ?ID?NO：8的CDR3H。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：14的CDR1H，SEQ?ID?NO：15的CDR2H和SEQ?ID?NO：16的CDR3H。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：22的CDR1H，SEQ?ID?NO：23的CDR2H和SEQ?ID?NO：24的CDR3H。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：22的CDR1H，SEQ?ID?NO：74的CDR2H和SEQ?ID?NO：24的CDR3H。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：22的CDR1H，SEQ?ID?NO：75的CDR2H和SEQ?ID?NO：24的CDR3H。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：6的CDR1H，SEQ?ID?NO：7的CDR2H，SEQ?ID?NO：8的CDR3H和SEQ?ID?NO：2的CDR1L，SEQ?ID?NO：3的CDR2L，SEQ?ID?NO：4的CDR3L。

優選地，所述抗體特征在于包含SEQ?ID?NO：14的CDR1H，SEQ?ID?NO：15的CDR2H，SEQ?ID?NO：16的CDR3H和SEQ?ID?NO：10的CDR1L，SEQ?ID?NO：11的CDR2L，SEQ?ID?NO：12的CDR3L。