[發明專利]作為DHODH抑制劑的5-環丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸鈉鹽

無效

• 申請號: 201080011541.4
• 申請日: 2010-03-11
• 公開（公告）號: CN102348687A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: N·嘉西亞古賽里茲;F·卡雷拉卡雷拉;M·朱莉婭簡;L·德貝裘恩;X·塞拉馬西亞
• 申請（專利權）人: 奧米羅有限公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;C07D239/42;A61P17/06;A61P19/00;A61P37/00
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華

技術領域

本發明涉及5-環丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的水溶性結晶鈉鹽及其溶劑合物。本發明還涉及包含所述鹽的藥物組合物，使用其治療、預防或抑制易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的疾病以及病癥的方法，以及適用于制備所述鹽的方法以及中間物。

背景技術

二氫乳清酸去氫酶(dihydroorotate?dehydrogenase；DHODH)抑制劑是適用于治療、預防或抑制已知易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的疾病以及病癥的化合物，所述疾病以及病癥例如自體免疫疾病、免疫以及發炎性疾病、破壞性骨病(destructive?bone?disorder)、惡性贅生性疾病(malignant?neoplastic?disease)、血管生成相關病癥、病毒性疾病以及傳染性疾病。

鑒于由二氫乳清酸去氫酶的抑制所介導的生理作用，最近已公開若干種DHODH抑制劑用于治療或預防以上所述的疾病或病癥。例如參見WO2006/044741、WO2006/022442、WO2006/001961、WO2004/056747、WO2004/056746、WO2003/006425、WO2002/080897以及WO99/45926。

在制藥工業中對于配方設計師而言最具挑戰性的任務之一是將弱水溶性藥物并入非經腸(例如靜脈內)或經口施用的有效藥物組合物中。

另外，弱水溶性藥物的水溶性是影響其生物可用性的一個重要因素。可使用多種不同系統(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系統)來改良這些弱水溶性藥物的溶解性。然而，所有這些系統均可能需要存在表面活性劑以溶解或乳化所述藥物。

弱水溶性藥物的溶解性還可由制備其加成鹽來改良。然而，在一些情況下，由于吸濕性(物質經由吸收或吸附作用自大氣吸引水分的過程)或潮解(物質自大氣吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的過程)，而形成不穩定鹽。

WO2009/021696公開了作為有效DHODH抑制劑的5-環丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸以及其它氮雜聯苯胺基苯甲酸衍生物。盡管此化合物已顯示適當藥理活性，但其具有弱水溶性。

因此，需要水溶性DHODH抑制劑，其在胃腸pH值范圍內也可溶，且呈物理上以及化學上穩定的不潮解形式，具有可接受程度的吸濕性以及相對高的熔點。這將會允許對這些物質做進一步處理(例如微粉化)而不會顯著分解、結晶度損失或在多形性方面展現出的任何變化，以制備藥物組合物以及調配物。

發明內容

現已發現5-環丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸鈉鹽可溶于水且可以結晶形態獲得，其既不吸濕，也不潮解且具有相對高的熔點。

因此，本發明提供一種5-環丙基-2-{[2-(2，6-二氟苯基)嘧啶-5-基]胺基}苯甲酸的結晶鈉鹽及其藥學上可接受的溶劑合物。

本發明還提供一種包含本發明的鹽以及藥學上可接受的載劑的藥物組合物。本發明進一步提供包含本發明的鹽以及一或多種其它治療劑的組合以及包含所述組合的藥物組合物。

本發明還提供一種治療易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的病理學病狀或疾病的方法，具體來講，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎(rheumatoid?arthritis)、牛皮癬性關節炎(psoriatic?arthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing?spondilytis)、多發性硬化癥(multiple?sclerosis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener′s?granulomatosis)、全身性紅斑狼瘡(systemic?lupus?erythematosus)、牛皮癬以及肉狀瘤病，所述方法包括施用治療有效量的本發明的鹽。本發明進一步提供一種治療方法，其包括施用治療有效量的本發明的鹽與一或多種其它治療劑的組合或施用治療有效量的包含所述組合的藥物組合物。

本發明進一步提供本文所述的適用于制備本發明的鹽的合成方法以及中間物。

本發明還提供如本文所述的本發明的鹽、本發明的鹽與一或多種其它治療劑的組合或包含所述組合的藥物組合物，其用于治療易由二氫乳清酸去氫酶的抑制來改善的病理學病狀或疾病，具體來講，其中所述病理學病狀或疾病是選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化癥、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。本發明還提供本發明的鹽、本發明的鹽與一或多種其它治療劑的組合或包含所述組合的藥物組合物的用途，其用于制備治療這些疾病的調配物或藥劑。