[發明專利]作為癌癥標記的CHK2多態型

有效

• 申請號: 201080011412.5
• 申請日: 2010-03-08
• 公開（公告）號: CN102341507A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: W·西費爾;K·里曼
• 申請（專利權）人: 杜伊斯堡-艾森大學
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

本發明涉及確定治療癌癥的合適療法的診斷方法。

癌癥治療的必要方面是首先實現明確診斷。診斷提供關于疾病實際階段的信息，這對于隨后要使用的治療類型也是決定性因素，所述治療類型為例如手術去除腫瘤和可任選的輻射和藥物治療，也可能使用物理方法(例如高熱療法)。經典的診斷方法包括所謂的“分期(staging)”和“分級(grading)”。分期描述了腫瘤大小和其侵襲，并檢測淋巴結是否受到影響和是否存在遠處轉移灶(例如TNM分期系統)。分級是組織學檢測腫瘤細胞，其中較低的惡性潛能歸于高分化的腫瘤細胞而不是分化較差或去分化細胞。該分類在預測單獨個體方面受到限制，臨床經驗顯示具有相同腫瘤階段的病人表現出明顯不同的疾病進程和對治療的不同反應，這在極端變化的存活階段最清楚。

由于此原因，臨床實踐需要提供額外和更確切的、能改善癌癥個體預斷的標記。在乳癌病例中，其可通過將組織化學標記用于雌激素受體表達分析來實現。

另一種方法是搜索基因缺陷，例如腫瘤抑制基因中的體細胞突變。新方法嘗試通過基因表達譜方法來預測疾病進程。癌癥治療的另一個問題是預測癌癥藥物的有效性、各最優劑量或治療持續時間，以及預測嚴重和危險副作用的出現。例如，一些用伊立替康進行治療的病人受到嚴重副作用折磨的情況可歸咎于UGT1A1基因的遺傳多態性。預先基因分析能在治療開始前鑒定這類病人，并調整劑量。

此外，使用以生物技術方法生產的藥物的療法費用較貴，未來這些療法將會限于病人，治療效能可能取決于他們各自的狀況。

惡性腫瘤的基本性質

癌細胞的特征是失去接觸抑制和細胞生長不受控。這種改變自發或通過有害物(noxae)(破壞基因組的所謂致癌物質)引起。該有害物質包括許多化學物質、吸煙以及UV光。此外，遺傳因素在癌癥發展中起到重要作用。除了不受限制的生長，在其它器官中形成“后代腫瘤”(轉移灶)的趨勢是癌細胞的特征。轉移灶通常經血液或淋巴管傳播。在大部分病例中，癌癥不可治愈且是致命的。治療方法旨在通過手術去除原發腫瘤和轉移灶。另外，可以用輻射治療腫瘤。可嘗試用所謂的細胞生長抑制劑、針對特定蛋白或表面標記的抗體或免疫調節物質(細胞因子、干擾素)殺死迅速增殖的細胞或誘導調亡。

確定癌癥進程的預斷因素具有很強相關性，其提供對特定治療形式的反應的信息或能用于總體預測轉移灶發生、腫瘤進展和存活。

顯然，有多種單獨、未發現的生物變量，其確定具有獨立分期和分級的腫瘤疾病進程。這些因素包括遺傳的宿主因素。還需要發展能預測腫瘤發生的遺傳標記。此類標記用于將進一步的篩選方法(血清學、放射顯影、超聲波檢查、MRT等)關注的人適時納入。這允許在早期階段診斷和治療癌癥，早期腫瘤的恢復和存活機會顯著高于晚期腫瘤。

DNA修復機制的意義

由于DNA修復機制，細胞能去除DNA結構的缺陷性改變。這種DNA中的損傷可在DNA復制中自發產生，或由于致突變物質、極端高溫或電離輻射的影響而產生。DNA損傷可導致有絲分裂的DNA復制以錯誤方式進行、蛋白質不再合成或錯誤合成或導致必要的染色體區域在雙鍵打開后被切割。如果細胞的復雜修復機制不成功，增殖和休眠的體細胞中積累的缺陷數量大幅增加，使得正常細胞功能缺損。在生殖細胞中，子代細胞不再能存活，導致細胞系失活：細胞或第二或第三連續世代分別失去細胞分裂能力并死亡。在細胞周期控制中，控制蛋白能識別缺陷細胞或其DNA，并引起細胞周期停止或程序性細胞死亡(調亡)。

細胞周期檢測點激酶2的意義

細胞最重要的功能是維持基因組完整性。出于此原因，有許多控制機制來確保細胞周期內所有過程被正確終止。這些控制機制稱為“檢測點^[1]”。如該術語所示，這些是未精確定義的點，而是通過可在特定條件下起始的級聯反應。

迄今已鑒定了一些細胞周期檢測點。哺乳動物中研究最充分的檢測點示于圖1。一方面，存在由不同細胞周期階段中的DNA損傷激活的DNA損傷檢測點。外源因素如輻射，以及內源性事件如自發突變均會引起該損傷。另一方面，復制檢測點通過不完整或缺陷性DNA復制激活。紡錘體檢測點控制兩極紡錘體的形成、著絲粒的附著和著絲點結構的形成。

只要這些過程未完全終止或損傷未修復，細胞向細胞周期下個階段的轉變就會受到抑制以確保維持細胞的基因組完整性。