[發明專利]神經酰胺類似物代謝物

無效

• 申請號: 201080008991.8
• 申請日: 2010-02-23
• 公開（公告）號: CN102333530A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: G·約爾丁;M·佐林格爾;C·塞耶;V·布林克曼
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165;A61P25/28;A61P37/06;C07C233/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

發明領域

本發明涉及FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇；芬戈莫德)的某些神經酰胺類似物。特別是，本發明涉及包含這些化合物的藥物組合物，以及它們的制備方法和它們在治療自身免疫疾病諸如多發性硬化中的用途。

發明背景

歐洲專利公開號627,406(A1)公開了一系列2-氨基-2-[2-(4-C_2-20-烷基-苯基)乙基]丙-1，3-二醇化合物，將其相關公開內容并入本文作為參考。基于觀察到的活性，已發現該化合物可用作免疫抑制劑。因此，該化合物可以用于治療或預防各種自身免疫疾病，包括多發性硬化。這一類中的一個具體化合物是FTY720(2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1，3-二醇；芬戈莫德)，其可以游離堿或鹽酸鹽的形式獲得。FTY720的結構顯示如下：

已知FTY720在體內通過三種途徑代謝。涉及的這三種途徑是：(i)可逆地磷酸化為FTY720-磷酸酯(FTY720-P)；(ii)在辛基鏈的末端甲基基團氧化，以產生辛酸衍生物，隨后通過β-氧化相繼喪失兩個碳單位，得到己酸、丁酸和醋酸衍生物；以及(iii)形成非極性神經酰胺衍生物(Zollinger等人，第10屆歐洲區域ISSX會議摘要(Abstracts?from?the?10th?European?Regional?ISSX?Meeting)，Drug?Metabolism?Reviews，2008，40：S1，第125頁)。

已鑒定并表征了FTY720的一些神經酰胺類似物。這些神經酰胺類似物是治療諸如多發性硬化的自身免疫疾病的潛在的新物質。

發明內容

因此，本發明涉及以下化合物I至IV，其為通過動物及人中的FTY720代謝而形成的FTY720的神經酰胺類似物：

在上述化合物I中，圍繞脂肪酸組件的烷基鏈的方框被標記有“-2H₂”，以表示沿著烷基鏈長存在兩個雙鍵，即其為FTY720和十八碳二烯酸(諸如亞油酸)的酰化產物。

在上述化合物III中，圍繞脂肪酸組件的烷基鏈的方框被標記有“+氧”，表示沿著該烷基鏈長的某處存在羥基基團，即，其為用羥基十八烷酸酰化FTY720的產物。

化合物II和IV分別是用棕櫚酸和硬脂酸酰化FTY720的產物。

因此，在第一方面，本發明涉及分離形式的上述化合物I至IV中的任一個。

“分離形式”是指所述化合物沒有任何當其在體內形成時通常與其伴隨的成分。例如，其沒有任何生物物質，諸如血清成分、以及體內形成的FTY720的其他代謝物。合適地，所述化合物是純化且分離形式的。“純化”的意思是所述化合物適宜地超過75％純、更適宜地超過90％純、以及優選超過95％純并且最優選超過98％純。

藥物制劑

在另一方面，本發明提供了包含上述化合物I至IV中任一種以及可藥用輔助劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。在一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含化合物I或化合物II或化合物III或化合物IV，以及可藥用輔助劑、稀釋劑或載體。

根據本發明的藥物組合物可口服、靜脈內、皮下、經頰、直腸、皮膚、經鼻、氣管、支氣管、通過其他腸胃外途徑或通過吸入施用。

因此，通常可將本發明的藥物組合物口服或腸胃外地(本文所使用的“腸胃外地”是指施用方式，其包括靜脈內、肌內、腹膜內、胸骨內、皮下和關節內注射和輸注)施用至接受者(host)。

在配制至合適的藥物制劑中之前，可進一步加工上述化合物I至IV，例如可將它們研磨或磨碎至更小的顆粒。

應用于本發明藥物組合物中的化合物I、II、III或IV的量取決于待治療的疾病和患者，但這可非創造性地確定。

用于腸胃外注射的本發明的藥物組合物合適地包括可藥用無菌水或非水溶液劑、分散制劑(dispersions)、混懸劑或乳劑，以及用于在即將使用前重構為無菌可注射溶液劑或分散制劑的無菌粉劑。合適的水和非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合適的混合物，植物油(諸如橄欖油)和可注射有機酯諸如油酸乙酯。例如可通過使用包被材料諸如卵磷脂、在分散制劑的情況下維持所需的顆粒大小以及通過使用表面活性劑，從而保持合適的流動性。