[發(fā)明專利]苯甲酸(1-苯基-2-吡啶基-4-基)乙酯作為磷酸二酯酶抑制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201080006643.7
• 申請日: 2010-02-04
• 公開（公告）號: CN102317262A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: G·阿瑪利;E·阿曼尼;M·戴爾卡內(nèi)爾
• 申請（專利權(quán)）人: 奇斯藥制品公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/89;A61K31/44;A61P11/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 李華英

1.作為(-)對映異構(gòu)體的通式(I)化合物

其中：

n是0或1；

R1和R2可以相同或不同，并且選自：

-直鏈或支鏈C₁-C₆烷基，其任選被一個或多個鹵素原子取代；

-OR3，其中R3是任選被一個或多個鹵素原子或C₃-C₇環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈C₁-C₆烷基；和

-HNSO₂R4，其中R4是任選被一個或多個鹵素原子取代的直鏈或支鏈C₁-C₄烷基，

其中R1和R2中的至少一個是HNSO₂R4，

其藥學(xué)上可接受的無機或有機鹽、水合物、溶劑化物或加成絡(luò)合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是HNSO₂R4，其中R4是甲基，R2是OR3，其中R3是環(huán)丙基甲基并且n是0。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是HNSO₂R4，其中R4是甲基，R2是OR3，其中R3是環(huán)丙基甲基并且n是1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是OR3，R2是HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是甲基，R2是HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2均為HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是0。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1和R2均為HNSO₂R4，其中R4是甲基并且n是1。

8.制備權(quán)利要求1-7中定義的化合物的方法，包括如下步驟：使醛(1)

與甲基二氯吡啶(2)反應(yīng)

得到外消旋的醇(3)，任選將其氧化為相應(yīng)的N-氧化物衍生物(4)

用諸如(S)-甲氧萘丙酸或(S)-乙酰基扁桃酸的手性酸分別縮合(3)或(4)，得到非對映異構(gòu)體混合物(10)

或(5)

將非對映異構(gòu)體混合物(10)或(5)分別分離成兩個單獨的非對映異構(gòu)體(11)

和(13)

或(6)

和(8)

通過色譜法或結(jié)晶分離，裂解后得到醇(14)

或(+)(7)

和(-)(9)

并且然后使化合物(+)(14)或(+)(7)與合適的苯甲酸(15)反應(yīng)

得到通式(I)化合物，其中R1和R2如權(quán)利要求1中的定義。

9.通式(II)的化合物

其中n是如權(quán)利要求1所定義的，并且下方以星號表示的碳原子顯示(S)構(gòu)型。

10.權(quán)利要求1-7中定義的式(I)化合物與選自β2激動劑、M3拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的第二藥物活性組分的組合。

11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合，其中第二活性組分是福莫特羅或卡莫特羅。

12.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-7中定義的式(I)化合物，或根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的組合以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑的藥物組合物。

13.權(quán)利要求1-7中定義的式(I)化合物，用作藥物。

14.權(quán)利要求1-7中定義的式(I)化合物，用于預(yù)防和/或治療以氣道阻塞為特征的呼吸道疾病，諸如哮喘和COPD。

15.裝置，包含根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物。

16.試劑盒，包含權(quán)利要求11的藥物組合物以及可能為單-或多-劑量干燥粉末吸入器、計量吸入器或軟霧噴霧器的裝置。