[發明專利]有機化合物的蓋倫制劑

無效

• 申請號: 201080005703.3
• 申請日: 2010-01-27
• 公開（公告）號: CN102300558A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: S·德塞-布雷特;S·希爾施
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K9/28;A61K9/48;A61K9/00;A61K31/165
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本發明涉及固體口服劑型，其在適宜的載體介質中包含作為活性成分的口服有效的腎素抑制劑阿利吉侖或其可藥用的鹽、特別是其半富馬酸鹽，和膜包衣形式的外層包衣。具體的講，本發明提供了一種用于治療兒科群體和/或因為疾病或年齡的原因有吞咽問題的患者的疾病或情況的固體口服劑型，該固體口服劑型僅包含阿利吉侖或其可藥用的鹽、特別是其半富馬酸鹽，或者還包含其它活性劑。本發明還涉及制備所述固體口服劑型的方法以及所述固體口服劑型作為藥物的用途。

在下文中，如果沒有特別定義，則術語“阿利吉侖”被理解為游離堿形式及其鹽形式，尤其是其可藥用的鹽，特別是其半富馬酸鹽。

由腎釋放的腎素在循環中裂解血管緊張素原從而形成十肽血管緊張素I。其接下來被肺、腎和其它器官中的血管緊張素轉化酶裂解從而形成八肽血管緊張素II。該八肽既通過動脈血管收縮直接升高血壓，又通過由腎上腺釋放鈉離子儲留激素醛固酮而間接升高血壓，同時伴有細胞外液體積增加。腎素酶活性的抑制劑導致血管緊張素I形成減少。結果是，產生的血管緊張素II的數量減少。這種活性肽激素的濃度降低是例如腎素抑制劑的抗高血壓作用的直接原因。因此，腎素抑制劑或其鹽可用作例如抗高血壓藥或用于治療充血性心衰。

已知腎素抑制劑阿利吉侖、特別是其半富馬酸鹽在降低血壓的治療中有效并且也被很好地耐受。游離堿形式的阿利吉侖如下式所示

其化學名稱為2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述，最優選的是其半富馬酸鹽，其在EP?678503?A中作為實施例83被具體公開。

迄今為止，還沒有在高血壓兒童中用阿利吉侖作為單一療法或與其它抗高血壓藥聯合進行研究。由于阿利吉侖是首例新型抗高血壓藥(Daugherty等人，2008)，因此與0.5-17歲的高血壓兒童可獲得的其它現有療法相比，其提供了潛在的益處。

隨著兒童高血壓患病率的增加(Sorof等人，2004)，目前可獲得的那些療法的替代治療將越來越有意義。因為已經表明與正常體重指數(BMI)的那些患者相比，阿利吉侖在肥胖的成年患者中功效相當，所以阿利吉侖在6-17歲的原發性高血壓兒童中可能尤其重要(Jensen等人，2008)。肥胖被認為是學齡兒童和青少年原發性高血壓的主要誘發因素(Weinberger等人，2008)。

雖然不如成人高血壓那么普遍，但是因為合并腎功能異常、心臟病或糖尿病的高血壓兒科患者可能更需要用藥理學活性劑進行治療，因此，兒童高血壓代表了一種未被滿足的醫學需求。此外，全球學齡兒童和青少年肥胖的患病率增加造成了兒科高血壓負擔的增加(Weinberger等人，2008)。由于缺乏基于對照的隨機臨床試驗的兒科給藥建議和與年齡適宜的兒科藥物制劑，使這一情況更加復雜化。

目前可獲得的活性劑包括ACE抑制劑、鈣通道阻滯劑、β阻滯劑和ARB。438名北美兒科腎病學家最近的調查回顧表明，在原發性高血壓的一線治療中，大多數使用血管緊張素-轉化酶抑制劑(ACEI)，然后是鈣通道阻滯劑(分別為47％和37％)。

僅7％的受訪者用β阻滯劑作為一線藥物，而17％用其作為二線治療(Chesney和Jones，2007)。利尿劑，如氫氯噻嗪(HCTZ)也已經被用于兒科患者高血壓的治療中；然而，迄今為止還未用HCTZ進行對照的兒科高血壓研究。

新的抗高血壓治療選項如阿利吉侖可幫助醫師解決一些在成人中發生的上面所列舉的問題。迄今為止，還沒有用阿利吉侖治療兒童高血壓的研究；阿利吉侖是一種提供了不同作用機理的藥物并因此具有為0.5-17歲的高血壓兒童提供治療選擇的潛能。

在兒科應用中，將活性劑以溶液、粉末顆粒或片劑或膜包衣片或膠囊形式進行口服施用與一些可供選擇的其它施用形式如胃腸外施用，即靜脈內或肌肉內施用相比具有某些優勢。認為需要用令人痛苦的可注射制劑進行治療的疾病比可用口服劑型治療的那些疾病更嚴重。然而，使用口服制劑的主要優點在于其適于自我施用，而胃腸外制劑在大多數情況中必需由醫師或醫療輔助人員施用。

市售的阿利吉侖可以以口服劑型例如最低150mg劑量強度的立即釋放的膜包衣片的形式獲得。這是一種具有約11mm直徑和約4mm厚度的不可分割的圓形片劑，因此在劑量強度、給藥靈活性、患者接受性(吞咽能力)和尺寸方面不能滿足兒科制劑的需求。